درمان نقایص ژنتیکی ریه و کبد با ویرایش باز در بدن بیمار

پژوهشگران برای نخستین بار موفق شدند نقص ژنتیکی عامل بیماری مادرزادی «نقص آلفا-۱ آنتی‌تریپسین» را مستقیماً درون بدن یک بیمار زنده اصلاح کنند. در این درمان پیشگامانه، با بهره‌گیری از روش دقیق ویرایش باز، یک جهش تک‌بازی در دی‌ان‌ای سلول‌های کبد بازنویسی شد.[3][4]

این دستاورد که در نشریه Journal of Hepatology منتشر شده، گامی چشمگیر در ژن‌درمانی درون‌تنی به شمار می‌رود و نویدبخش درمانی همیشگی برای نوعی اختلال متابولیک ارثی است که به مرور بافت‌های ریه و کبد را تخریب می‌کند.[4][6]

برآوردها حاکی از ابتلای حدود ۱۲۰ هزار نفر در سراسر اروپا به نقص آلفا-۱ آنتی‌تریپسین است. این بیماری در پی یک جهش کوچک در بلوک‌های سازنده دی‌ان‌ای شکل می‌گیرد؛ جهشی که مانع از تولید پروتئین محافظت‌کننده آلفا-۱ آنتی‌تریپسین (AAT) در کبد می‌شود.[3]

بدون حضور کافی این پروتئین حیاتی، آنزیم‌های خود بدن آغاز به تخریب بافت ریه می‌کنند و بیمار را به آمفیزم شدید ریوی دچار می‌سازند. پروتئین‌های معیوب و بدتاخورده نیز در سلول‌های کبد انباشته می‌شوند و با ایجاد فیبروز و در نهایت سیروز، در مواردی چاره‌ای جز پیوند عضو باقی نمی‌گذارند.[3][6]

تا پیش از این، افراد مبتلا به شدیدترین فرم بیماری موسوم به ژنوتیپ PiZZ ناچار بودند تمام عمر پروتئین غایب را به شکل هفتگی دریافت کنند. اگرچه این تزریق وریدی روند آسیب به ریه را کند می‌کرد، اما هرگز بیماری را متوقف نمی‌ساخت و اثری در محافظت از کبد نداشت.[3][4]

فناوری دقیق ویرایش باز

به منظور ریشه‌کنی علت اصلی، تیمی مشترک از دانشکده پزشکی هانوفر (MHH) در آلمان و بیمارستان رِنجی در شانگهای، شکل پیشرفته‌ای از فناوری کریسپر (CRISPR/Cas9) را به کار گرفتند. آنها به جای وارد کردن یک نسخه تازه از ژن سالم به کمک ناقل‌های ویروسی، خطای موجود در خود ژن را بازسازی کردند.[3]

این روش که با نام «ویرایش باز» شناخته می‌شود، همچون قیچی مولکولی دقیق عمل می‌کند که مستقیماً به سراغ تک‌باز جهش‌یافته در دی‌ان‌ای سلول‌های سازنده آلفا-۱ آنتی‌تریپسین می‌رود و آن را اصلاح می‌نماید؛ رویکردی که فاقد خطرات ژن‌درمانی‌های سنتی است.[3][6]

پروفسور مایکل اوت، رئیس آزمایشگاه سلول‌درمانی و ژن‌درمانی در دانشکده پزشکی هانوفر، توضیح می‌دهد: «همچون بیشتر اختلالات مادرزادی، نقص آلفا-۱ آنتی‌تریپسین نیز به دلیل قرارگیری اشتباه تنها یک بلوک ساختمانی کوچک در دی‌ان‌ای ایجاد می‌شود که به آن باز می‌گوییم.»[3]

پس از تغییر باز جهش‌یافته، ابزار ویرایشی برشی ظریف بر یک رشته دی‌ان‌ای مقابل وارد می‌کند. سپس سلول با فعال‌سازی خودکار سامانه ترمیمی طبیعی خود، مکمل صحیح را در رشته دوم جای می‌دهد، بدون آنکه آسیبی به دو رشته به صورت همزمان برسد.[3]

مسیر درمانی بیمار

نخستین فردی که از این شیوه درمان بهره‌مند شد، کاترین ها، متخصص پیشین بیهوشی ۵۵ ساله اهل هانوفر بود. بیماری او با ژنوتیپ حاد PiZZ در سال ۲۰۱۱ شناسایی شد و تنگی نفس پیش‌رونده، او را سرانجام وادار به کناره‌گیری از فعالیت حرفه‌ای پزشکی کرد.[3]

او با وجود دریافت منظم پروتئین وریدی در طول سال‌ها، همچنان با تشدید علائم روبه‌رو بود. وی درباره انگیزه‌اش برای ورود به کارآزمایی بالینی می‌گوید: «درمان‌های موجود کمک چندانی نمی‌کرد و بیماری پیوسته و بی‌وقفه پیش می‌رفت.»[3]

از آنجا که این بیماری در آسیا نادر است، شرکتی بیوتکنولوژی در چین که حق ثبت اختراع شیوه بهبودیافته ویرایش باز را در اختیار دارد، هزینه درمان هفت بیمار را بر عهده گرفت. در اسفند ۱۴۰۴، کاترین برای طی یک دوره چهار هفته‌ای و دریافت تزریق وریدی به شانگهای رفت.[3]

نتایج درمان بسیار سریع و مشهود بود. آزمایش‌های خونی نشان دادند کبد او خود به شکل مستقل پروتئین فعال آلفا-۱ آنتی‌تریپسین را می‌سازد. بیمار هیچ عارضه جانبی نشان نداد و پس از این اقدام به هیچ تزریق مکمل هفتگی نیاز پیدا نکرد.[3]

اثبات ایمنی ژنومی

نمونه‌برداری بعدی از کبد جزئیات کم‌سابقه‌ای از ایمنی ژنومی و دقت بالای روش فراهم کرد. این بررسی‌ها تأیید کرد که حتی در پایین‌ترین دوز آزمایشی، کارایی اصلاح ژنی در سطح بالا بوده و هیچ جهش ناخواسته‌ای در سایر بخش‌های ژنوم به وجود نیامده است.[4][6]

در پی این شیوه، ژنوتیپ هموزیگوت و بیماری‌زای PiZZ به موزاییکی سالم از سلول‌های کاملاً بازسازی‌شده و نیمه‌اصلاح‌شده تغییر یافت. پژوهشگران یادآور می‌شوند که اصلاح بیش از ۵۰ درصد آلل‌ها برای جلوگیری چشمگیر از تخریب‌های بافتی در آینده کفایت می‌کند.[4][6]

دکتر زیمون کروس، پزشک و پژوهشگر بخش گوارش در هانوفر، اظهار داشت: «اثربخشی بالا و دقت خارق‌العاده آن هم با چنین دوز پایینی شگفت‌انگیز بود و ما را به کاربردهای بعدی بسیار امیدوار ساخت.»[4][6]

هرچند اصلاح ژنی نمی‌تواند بافت‌های تخریب‌شده ریه و کبد را که طی دهه‌های گذشته تحلیل رفته‌اند بازگرداند، اما روند پیشرفت بیماری را کاملاً متوقف می‌کند. این ثبات بدین معناست که کاترین کیفیت زندگی کنونی خود را حفظ کرده و می‌تواند در بخش بهداشت بیمارستان به خدمت ادامه دهد.[3]

افق روشن برای بیماری‌های کبدی

موفقیت این کارآزمایی بالینی مسیر را برای غلبه بر طیف گسترده‌ای از دیگر بیماری‌های ارثی کبد هموار می‌سازد. نارسایی‌های ناشی از جهش‌های تک‌بازی، از جمله برخی اختلالات انعقادی خون، می‌توانند از طریق همین ساختار ویرایشی مهار و درمان شوند.[4][6]

پروفسور اوت می‌گوید: «این نقطه‌عطفی تعیین‌کننده است و ما یک گام به ارائه درمان‌های دائمی و کم‌تهاجمی برای بیماران مبتلا به نارسایی‌های ژنتیکی کبد نزدیک‌تر شده‌ایم.»[4][6]

با پیشرفت پرشتاب فناوری‌های حامل غیرویروسی، دانشمندان بر این باورند که این متدولوژی به‌زودی فراتر از کبد، می‌تواند نقایص ژنتیکی دیگر اعضای بدن را نیز هدف گیرد. بازنویسی ایمن ژنوم درون بافت‌های زنده انسان، تحولی در پزشکی مولکولی تلقی می‌شود.[4][6]

دانشکده پزشکی هانوفر قصد دارد از اوایل سال ۲۰۲۷ کارآزمایی‌های بالینی را مستقیماً در آلمان ادامه دهد تا دسترسی به درمان آسان‌تر شود و بیماران ناچار به سفرهای بین‌المللی برای درمان‌های ژنتیکی حیاتی نباشند.[3]