کارآزمایی مهم: واکسن پیشگیرانه KRAS در بیماران پرخطر سرطان پانکراس پاسخ ایمنی ماندگار ایجاد می‌کند

الگوی درمان سرطان پانکراس در حال تغییر از نجات در مراحل پایانی به رهگیری زودهنگام است. برای دهه‌ها، آدنوکارسینوم داکتال پانکراس (PDAC) یکی از کشنده‌ترین بدخیمی‌های انسانی باقی مانده است، عمدتاً به این دلیل که مدت‌ها پس از گسترش فراتر از پانکراس تشخیص داده می‌شود.[1][2]

اما PDAC یک شبه ظاهر نمی‌شود. این بیماری معمولاً برای یک دهه یا بیشتر به صورت ضایعات پیش‌ساز میکروسکوپی – که اغلب در اسکن‌ها به صورت کیست‌های کوچک قابل مشاهده هستند – به آرامی جهش‌های ژنتیکی را کسب می‌کند. این بازه زمانی طولانی، پنجره‌ای نظری برای متوقف کردن سرطان قبل از شروع واقعی آن فراهم می‌کند.[3][4]

اکنون، یک کارآزمایی بالینی مهم فاز ۱ که در مجله «Cancer Discovery» منتشر شده است، اولین شواهد انسانی را ارائه کرده است که یک واکسن آماده (off-the-shelf) می‌تواند سیستم ایمنی را برای شناسایی و حمله به این سلول‌های پیش‌سرطانی آموزش دهد.[1][3]

این کارآزمایی که توسط محققان در مرکز سرطان Kimmel جانز هاپکینز هدایت شد، یک واکسن پپتیدی تحقیقاتی به نام mKRAS-VAX را آزمایش کرد. این واکسن برای هدف قرار دادن ژن KRAS طراحی شده است، یک انکوژن بدنام که اشکال جهش‌یافته آن به عنوان موتور بیولوژیکی اصلی در بیش از ۹۰ درصد سرطان‌های پانکراس عمل می‌کند.[2][4]

از لحاظ تاریخی، KRAS جهش‌یافته به دلیل ساختار مولکولی صافش، «غیرقابل هدف‌گیری با دارو» (undruggable) در نظر گرفته می‌شد. رویکرد mKRAS-VAX به جای تلاش برای مسدود کردن پروتئین با یک داروی شیمیایی، از قطعات مصنوعی کوچک پروتئین جهش‌یافته استفاده می‌کند تا به سلول‌های T بیمار بیاموزد که دشمن چگونه به نظر می‌رسد.[2][6]

این مطالعه ۲۰ فرد را که در برزخ دردناک خطر بالای سرطان پانکراس زندگی می‌کردند، ثبت‌نام کرد. این شرکت‌کنندگان یا دارای استعداد ژنتیکی ارثی بودند – مانند جهش‌های BRCA یا PALB2 – یا شواهد رادیوگرافی از کیست‌های نگران‌کننده پانکراس، معروف به نئوپلاسم‌های موسینی پاپیلاری داخل مجرایی (IPMNs)، داشتند.[1][6]

تحت استاندارد مراقبت فعلی، این بیماران پرخطر تحت نظارت رادیوگرافی بی‌وقفه قرار می‌گیرند. اگر کیستی مشکوک به نظر برسد، تنها گزینه پیشگیرانه، یک جراحی بزرگ، تغییردهنده زندگی و برداشتن کامل است. بار روانی این پروتکل «نظارت و انتظار» بسیار زیاد است.[3][7]

شرکت‌کنندگان در این کارآزمایی، واکسن mKRAS-VAX را در کنار یک ماده کمکی تقویت‌کننده ایمنی به نام poly-ICLC دریافت کردند. این رژیم شامل یک برنامه زمان‌بندی «آغازگر-تقویت‌کننده» بود: تزریق‌های زیرجلدی در هفته‌های اول، سوم و پنجم، و به دنبال آن یک دوز تقویت‌کننده نهایی در هفته سیزدهم.[1][2]

هدف اصلی کارآزمایی فاز ۱، اثبات ایمنی بود و نتایج بسیار دلگرم‌کننده بودند. واکسن در کل گروه به خوبی تحمل شد و محققان تنها عوارض جانبی خفیف تا متوسط درجه ۱ و ۲، مانند درد موضعی در محل تزریق، گزارش کردند.[1][4]

اما هدف ثانویه – اندازه‌گیری پاسخ سیستم ایمنی – موفقیت بزرگی را به همراه داشت. تحلیل‌های خونی نشان داد که ۹۰ درصد از شرکت‌کنندگان (۱۸ نفر از ۲۰ نفر) یک پاسخ سلول T قابل توجه و مختص KRAS جهش‌یافته ایجاد کردند.[2][3]

بزرگی این پاسخ قابل توجه بود. شرکت‌کنندگان افزایش میانه ۱۸.۲ برابری در سلول‌های T هدفمند را تجربه کردند و با موفقیت هم سلول‌های کمکی CD4 مثبت و هم سلول‌های کشنده CD8 مثبت مجهز به شکار جهش KRAS را تولید کردند.[2][7]

نکته حیاتی این است که این فعال‌سازی ایمنی یک واکنش زودگذر نبود. توالی‌یابی طولی نشان داد که سلول‌های T حافظه القاء شده توسط واکسن، تا دو سال پس از آخرین تزریق در خون محیطی بیماران قابل تشخیص باقی ماندند.[1][5]

دکتر نیها زیدی، دانشیار انکولوژی در جانز هاپکینز و یکی از نویسندگان ارشد این مطالعه، خاطرنشان کرد: «این پاسخ طولانی‌مدت به ویژه هنگام ارزیابی برای رهگیری احتمالی سرطان، که نیازمند ایمنی پایدار است، قابل توجه است.»[3][5]

در حالی که این کارآزمایی به اندازه کافی بزرگ نبود که به طور قطعی ثابت کند واکسن از سرطان پیشگیری می‌کند، سیگنال‌های بالینی اولیه بی‌سابقه هستند. پس از یک پیگیری میانه ۱۶.۵ ماهه، حتی یک شرکت‌کننده واکسینه‌شده نیز به سرطان پانکراس مبتلا نشد یا نیاز به برداشتن جراحی ضایعه پرخطر نداشت.[2][4]

علاوه بر این، محققان تأثیر ملموسی بر خود ضایعات پیش‌ساز مشاهده کردند. در میان گروه واکسینه‌شده، ۳۷.۵ درصد کاهش رادیوگرافی یا رفع کامل کیست‌های پانکراس خود را تجربه کردند.[5][7]

در مقایسه، هنگامی که محققان به گروه مشابهی از بیماران پرخطر واکسینه‌نشده نگاه کردند، تنها ۶.۸ درصد کاهش خودبه‌خودی کیست را تجربه کردند. این تضاد آشکار نشان می‌دهد که سلول‌های T القاء شده توسط واکسن به طور فعال در حال پاکسازی بافت پیش‌سرطانی هستند.[5]

با وجود خوش‌بینی، تیم تحقیقاتی و انکولوژیست‌های مستقل بر عدم قطعیت شفاف تأکید می‌کنند. یک کارآزمایی فاز ۱ با ۲۰ نفر اساساً یک اثبات مفهوم است؛ قدرت کافی برای تأیید اثربخشی بالینی طولانی‌مدت را ندارد.[1][7]

یک سوال بزرگ باز، نفوذ به بافت است. در حالی که کارآزمایی ثابت کرد سلول‌های T شکارچی KRAS در خون در گردش هستند، مطالعات آتی باید تأیید کنند که این سلول‌ها با موفقیت در حال نفوذ به ریزمحیط متراکم و فیبروز پانکراس برای رسیدن به کیست‌ها هستند.[1][2]

موفقیت mKRAS-VAX راه را برای کارآزمایی‌های بزرگتر، تصادفی و فاز ۲ هموار می‌کند. اگر اثربخشی حفظ شود، پیامدهای آن فراتر از پانکراس گسترش می‌یابد، زیرا جهش‌های KRAS همچنین بخش‌های عظیمی از سرطان‌های کولورکتال و ریه سلول غیرکوچک را هدایت می‌کنند.[2][7]

در حال حاضر، این داده‌ها یک اصل حیاتی را اثبات می‌کنند: سیستم ایمنی می‌تواند به طور پیشگیرانه علیه یکی از بی‌رحم‌ترین محرک‌های انکولوژی مسلح شود و اولین امید واقعی برای رهگیری سرطان پانکراس قبل از اتمام زمان را ارائه می‌دهد.[3][6]