پیشرفت بزرگ در ایمنی‌درمانی: سلول‌های کشنده طبیعی تقویت‌شده بر مانع تومورهای جامد غلبه می‌کنند

وقتی اکثر مردم درباره معجزات نوین درمان سلولی ایمنی می‌شنوند، یک سلاح بیولوژیکی جهانی را تصور می‌کنند که در سراسر بدن حرکت کرده و هر نوع سرطانی را ریشه‌کن می‌کند. واقعیت بالینی بسیار محدودتر است. در حالی که سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده درمان سرطان‌های «مایع» مانند لوسمی و لنفوم را متحول کرده‌اند، اما به طور معمول در برابر تومورهای جامد شکست می‌خورند—توده‌های متراکم و مستحکمی که اکثریت قریب به اتفاق تشخیص‌های سرطان انسانی را تشکیل می‌دهند. تومورهای جامد مانند قلعه‌های قرون وسطایی دیوارکشی شده عمل می‌کنند، فعالانه سلول‌های ایمنی در گردش را دفع کرده و مه‌آلودی از سیگنال‌های شیمیایی آزاد می‌کنند که هر لنفوسیتی را که موفق به عبور از محیط شود، خلع سلاح می‌کند.[3]

اکنون، محققان در دانشکده پزشکی استنفورد یک پتک بیولوژیکی برای شکستن این محاصره مهندسی کرده‌اند. در یک پیشرفت بزرگ ایمنی‌درمانی که در مجله Science Translational Medicine منتشر شد، دانشمندان با موفقیت سلول‌های کشنده طبیعی (NK)—اولین پاسخ‌دهندگان سریع‌العمل سیستم ایمنی بدن انسان—را به یک شکل تخصصی «مقیم بافت» تبدیل کردند. برخلاف همتایان در گردش خود، این سلول‌های فوق‌العاده تقویت‌شده به طور منحصر به فردی قادر به نفوذ به تومورهای اپیتلیال جامد، زنده ماندن در ریزمحیط خصمانه و کم اکسیژن آنها، و تخریب سیستماتیک سرطان از درون هستند. این کشف یک طرح اولیه حیاتی جدید برای حمله به بدخیمی‌هایی فراهم می‌کند که مدت‌ها از دسترس داروهای سلولی دور مانده بودند.[1][2]

این پیشرفت یکی از سرسخت‌ترین موانع بیولوژیکی در انکولوژی مدرن را برطرف می‌کند. سلول‌های کشنده طبیعی معمولی آزادانه در جریان خون گردش می‌کنند و در شناسایی و از بین بردن سلول‌های غیرطبیعی یا آلوده‌ای که در گردش خون با آنها روبرو می‌شوند، بسیار مؤثر هستند. با این حال، هنگامی که این سلول‌های معمولی تلاش می‌کنند وارد توده تومور جامد شوند، معمولاً توسط استرومای فیزیکی متراکم دفع می‌شوند یا توسط فاکتور رشد تغییردهنده بتا (TGF-b)، یک پروتئین سرکوب‌کننده ایمنی قوی که به شدت توسط سلول‌های سرطانی برای محافظت از خود در برابر نظارت ایمنی ترشح می‌شود، خنثی می‌گردند.[1][2]

برای غلبه بر این مکانیسم دفاعی قدرتمند، تیم تحقیقاتی استنفورد، به رهبری دکتر جان سونوو (Dr. John Sunwoo)، اساساً از سلاح‌های بیوشیمیایی خود تومور علیه آن استفاده کردند. با جداسازی سلول‌های کشنده طبیعی در گردش از اهداکنندگان خون سالم و قرار دادن آنها در معرض یک توالی بسیار خاص از سیگنال‌های سلولی در آزمایشگاه—از جمله یک انفجار کوتاه و کنترل‌شده از TGF-b فعال و تماس فیزیکی مستقیم با سلول‌های تومور اپیتلیال—آنها سلول‌های NK را مجبور به انجام یک فرآیند تمایز رادیکال کردند. این کالیبراسیون دقیق قرار گرفتن در معرض حیاتی بود؛ در حالی که عرضه مداوم TGF-b سلول‌های ایمنی ناکارآمد و خسته ایجاد می‌کند، یک انفجار کوتاه و هدفمند باعث ایجاد یک تغییر رشدی می‌شود که به طور دائمی رفتار و قابلیت‌های سلول را تغییر می‌دهد.[1][2]

این دستورالعمل سیگنال‌دهی دقیق، لنفوسیت‌های در گردش را برنامه‌ریزی کرد تا به سلول‌های کشنده طبیعی مقیم بافت سیتوتوکسیک تبدیل شوند. این سلول‌های تخصصی که با بیان اینتگرین‌های سطحی خاص و نشانگرهایی از جمله CD39، CD49a و CD103 مشخص می‌شوند، به طور طبیعی برای لنگر انداختن و زندگی در داخل بافت‌ها سازگار شده‌اند، نه اینکه در جریان خون شناور باشند. مهم‌تر اینکه، فرآیند رشدی مهندسی‌شده آنها، آنها را در برابر همان سیگنال‌های سرکوب‌کننده ایمنی که تومورهای جامد برای خاموش کردن پاسخ‌های ایمنی معمولی به آنها متکی هستند، بسیار مقاوم می‌کند و به آنها اجازه می‌دهد عملکرد کشنده خود را در پشت خطوط دشمن حفظ کنند.[2]

پتانسیل درمانی این سلول‌های تخصصی در آزمایش‌های پیش‌بالینی دقیق نشان داده شد. هنگامی که محققان سلول‌های NK مقیم بافت مهندسی‌شده را در مدل‌های موشی حامل ملانومای انسانی و کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن به کار بردند، نتایج چشمگیر و بسیار قابل تکرار بود. سلول‌های تخصصی با نرخ‌های بسیار بالاتری نسبت به سلول‌های NK معمولی با موفقیت به توده‌های تومور جامد نفوذ کردند، در ریزمحیط تومور مستقر شدند و رشد کلی سرطان‌ها را به طور قابل توجهی کند کردند. محققان خاطرنشان کردند که این نفوذ فقط یک بهبود جزئی نبود، بلکه یک تغییر اساسی در توانایی سلول‌ها برای عبور از موانع فیزیکی و شیمیایی استرومای تومور بود.[1][2]

اثر ضد توموری زمانی که محققان از یک رویکرد ترکیبی منطقی استفاده کردند، حتی بیشتر برجسته شد. آنها سلول‌های کشنده طبیعی تقویت‌شده را با سیتوکسیماب (cetuximab)، یک داروی آنتی‌بادی مونوکلونال موجود که به پروتئین‌های خاصی روی سلول‌های سرطانی متصل می‌شود و آنها را برای تخریب ایمنی علامت‌گذاری می‌کند، جفت کردند. در حالی که سیتوکسیماب قبلاً برای برخی سرطان‌های پیشرفته تأیید شده است، اغلب در پاکسازی تومورها به صورت درمان مستقل با مشکل مواجه می‌شود. با این حال، ترکیب نشانگر آنتی‌بادی و سلول‌های NK با نفوذ عمیق، رشد تومور را در طول یک دوره یک‌ماهه بسیار مؤثرتر از آنچه هر یک از مداخلات به تنهایی می‌توانستند به دست آورند، سرکوب کرد.[1]

فراتر از توانایی بی‌سابقه آنها در نفوذ به تومورهای جامد، این سلول‌های کشنده طبیعی مهندسی‌شده یک مزیت لجستیکی بزرگ نسبت به ایمنی‌درمانی‌های سلولی موجود ارائه می‌دهند. درمان‌های سلولی CAR-T بسیار موفقی که در حال حاضر برای سرطان‌های خون استفاده می‌شوند، اتولوگ هستند، به این معنی که باید از سلول‌های T جمع‌آوری‌شده خود هر بیمار به صورت سفارشی تولید شوند. این فرآیند مهندسی سفارشی فوق‌العاده گران است، به امکانات تولید بسیار تخصصی نیاز دارد و اغلب چندین هفته طول می‌کشد تا تکمیل شود—زمانی حیاتی که بیماران مبتلا به سرطان‌های تهاجمی و سریع‌الرشد اغلب برای از دست دادن آن ندارند. اگر تولید شکست بخورد یا سلول‌های بومی بیمار از شیمی‌درمانی قبلی بیش از حد تخریب شده باشند، درمان اصلاً قابل ارائه نخواهد بود.[1][3]

با این حال، سلول‌های کشنده طبیعی دارای یک ویژگی بیولوژیکی منحصر به فرد هستند: آنها معمولاً هنگام انتقال از یک فرد به فرد دیگر، پاسخ رد ایمنی پیوند علیه میزبان را تحریک نمی‌کنند. این سازگاری جهانی به این معنی است که سلول‌های NK مقیم بافت مهندسی‌شده جدید را می‌توان در دسته‌های بزرگ و استاندارد شده از اهداکنندگان سالم تولید کرد و بیمار را به طور کامل از گلوگاه تولید حذف کرد. به گفته محققان استنفورد، یک اهداکننده سالم می‌تواند مواد سلولی خام کافی برای تولید تقریباً بیست دوز درمانی کامل را تنها در دو هفته تکثیر آزمایشگاهی فراهم کند.[1]

این دوزهای استاندارد شده را می‌توان منجمد و به طور نامحدود در داروخانه‌های بیمارستان ذخیره کرد و عملاً یک درمان سلولی آماده مصرف (آف-د-شلف) ایجاد کرد که به محض اینکه یک انکولوژیست تشخیص دهد بیمار به آن نیاز دارد، آماده تزریق است. تیم استنفورد قبلاً برای ثبت اختراع روش تکثیر سلولی اقدام کرده و در حال حاضر برای یک کارآزمایی بالینی فاز ۱ آماده می‌شود تا ترکیب این سلول‌های NK تخصصی و سیتوکسیماب را در بیماران انسانی مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی پیشرفته آزمایش کند. اگر موفقیت پیش‌بالینی به کارآزمایی‌های انسانی منتقل شود، می‌تواند چشم‌انداز انکولوژی را به طور اساسی تغییر دهد و بالاخره وعده درمانی کامل ایمنی‌درمانی مبتنی بر سلول را به تومورهای جامدی که از لحاظ تاریخی بیشترین مقاومت را نشان داده‌اند، گسترش دهد.[1][3]