مهارکننده نسل بعدی KRAS، دیواراسیب، در کارآزمایی سرطان ریه بر داروهای تأیید شده برتری یافت

در یک نقطه عطف مهم برای انکولوژی دقیق، شرکت روش (Roche) و زیرمجموعه‌اش جننتک (Genentech) اعلام کردند که داروی آزمایشی سرطان ریه آنها، دیواراسیب (Divarasib)، در یک کارآزمایی بالینی مرحله پایانی، عملکرد بهتری نسبت به دو درمان هدفمند تأیید شده موجود از خود نشان داده است. این مطالعه فاز ۳ که با نام کراسندو ۱ (Krascendo 1) شناخته می‌شود، دیواراسیب را مستقیماً در برابر لومارکاس (Lumakras/sotorasib) شرکت امجن (Amgen) و کرازاتی (Krazati/adagrasib) شرکت بریستول مایرز اسکوئیب (Bristol Myers Squibb) قرار داد. بر اساس نتایج اولیه منتشر شده توسط این شرکت داروسازی سوئیسی، بیمارانی که دیواراسیب مصرف می‌کردند، به طور قابل توجهی طولانی‌تر بدون بدتر شدن بیماری خود زندگی کردند و همچنین بقای کلی بهتری نسبت به مصرف‌کنندگان داروهای قدیمی‌تر نشان دادند. این نتایج برای اولین بار نشان می‌دهد که یک مهارکننده نسل بعدی توانسته است در یک کارآزمایی انکولوژی جهانی، تصادفی و مقایسه‌ای مستقیم برای این هدف ژنتیکی خاص، همتایان نسل اول خود را شکست دهد و نشان‌دهنده یک تغییر عمده در نحوه مدیریت این شکل تهاجمی از سرطان ریه در آینده است.[1][3]

کارآزمایی کراسندو ۱ شامل ۳۳۸ بیمار بزرگسال مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک (NSCLC) پیشرفته یا متاستاتیک بود که قبلاً درمان‌های استانداردی مانند شیمی‌درمانی یا ایمنی‌درمانی دریافت کرده بودند. نکته مهم این است که همه شرکت‌کنندگان دارای یک تغییر ژنتیکی خاص به نام جهش KRAS G12C بودند. بیماران به طور تصادفی برای دریافت دوز یک بار در روز دیواراسیب، دوز یک بار در روز سوتوراسیب، یا دوز دو بار در روز آداگراسیب انتخاب شدند. شرکت روش با ساختاردهی این کارآزمایی به عنوان یک مقایسه مستقیم با استاندارد فعلی مراقبت – به جای مقایسه با رژیم‌های شیمی‌درمانی قدیمی‌تر – معیار بالایی برای موفقیت تعیین کرد و هدفش اثبات قطعی این بود که مولکول جدیدتر آن، ارتقاء بالینی ملموسی را ارائه می‌دهد.[1][6]

این مطالعه با موفقیت به هر دو نقطه پایانی اولیه و ثانویه کلیدی خود دست یافت و یک پیروزی آماری واضح را به ارمغان آورد. دیواراسیب بهبود آماری معنادار و بالینی مهمی را در بقای بدون پیشرفت بیماری (Progression-Free Survival) کسب کرد، که مدت زمانی است که بیمار بدون رشد یا گسترش تومورها با بیماری زندگی می‌کند. علاوه بر این، در یک تحلیل موقت از پیش تعیین شده، این دارو برتری در بقای کلی (Overall Survival) را نیز نشان داد. لوی گاراوای، مدیر ارشد پزشکی و رئیس توسعه محصول جهانی روش، اظهار داشت که داده‌های برتر بقا، پتانسیل دیواراسیب برای بهبود چشمگیر نتایج بالینی را تأیید می‌کند. او خاطرنشان کرد که این نتایج قطعی باید این قرص روزانه را به عنوان استاندارد جدید مراقبت برای بیماران تحت درمان قبلی با این زیرگروه توموری تعریف شده ژنتیکی تثبیت کند.[1][7]

برای درک اهمیت این پیشرفت، لازم است به تاریخچه ژن KRAS نگاه کنیم. برای بیش از چهار دهه، KRAS به عنوان «ستاره مرگ» تحقیقات سرطان در نظر گرفته می‌شد – یک پروتئین بدنام و گریزان که به عنوان کلید روشن/خاموش برای رشد سلولی عمل می‌کند. هنگامی که جهش می‌یابد، این کلید در وضعیت «روشن» گیر می‌کند و باعث تقسیم سلولی بی‌وقفه و رشد تومور می‌شود. از آنجایی که پروتئین KRAS نسبتاً صاف است و فاقد حفره‌های عمیقی است که داروهای مولکولی کوچک سنتی بتوانند به آن متصل شوند، نسل‌ها از محققان آن را کاملاً «غیرقابل درمان دارویی» می‌دانستند و بیماران مبتلا به سرطان‌های ناشی از KRAS را با گزینه‌های هدفمند اندک و پیش‌آگهی‌های عموماً ضعیف رها می‌کردند.[8]

این وضعیت زمانی تغییر کرد که دانشمندان یک آسیب‌پذیری خاص مربوط به جهش KRAS G12C را کشف کردند. در این نوع خاص، که تقریباً ۱۴ درصد از کل موارد سرطان ریه سلول غیرکوچک را تشکیل می‌دهد، یک خطای ژنتیکی اسید آمینه گلیسین را با سیستئین جایگزین می‌کند. این جایگزینی یک شیار کوچک و موقتی روی سطح پروتئین ایجاد می‌کند، زمانی که پروتئین به حالت غیرفعال خود می‌رود. توسعه‌دهندگان دارو متوجه شدند که می‌توانند مهارکننده‌های کووالانسی (Covalent Inhibitors) – مولکول‌هایی که مانند چسب فوق‌العاده شیمیایی عمل می‌کنند – طراحی کنند تا به این شیار بلغزند و پروتئین جهش یافته را به طور دائمی در وضعیت «خاموش» قفل کنند و رشد سرطان را در منبع متوقف سازند.[1][8]

این پیشرفت منجر به توسعه و تأیید سریع مهارکننده‌های KRAS G12C نسل اول شد. سوتوراسیب (Sotorasib) شرکت امجن در سال ۲۰۲۱ به عنوان اولین دارویی که با موفقیت این جهش را هدف قرار داد، تاریخ‌ساز شد و بلافاصله پس از آن آداگراسیب (Adagrasib) شرکت بریستول مایرز اسکوئیب در سال ۲۰۲۲ تأیید شد. هر دوی این داروها به عنوان پیروزی‌های علمی مورد ستایش قرار گرفتند و امیدی برای بیمارانی بودند که شیمی‌درمانی و ایمنی‌درمانی را پشت سر گذاشته بودند. با این حال، در حالی که این درمان‌های پیشگام ثابت کردند که KRAS می‌تواند هدف دارویی قرار گیرد، سازگاری قدرتمند سرطان ریه را نیز آشکار کردند، زیرا سرخوشی اولیه بالینی به زودی با واقعیت مقاومت دارویی تعدیل شد.[3][5]

در عمل بالینی، اکثر بیمارانی که در ابتدا به مهارکننده‌های KRAS G12C نسل اول پاسخ می‌دهند، در نهایت شاهد بازگشت تومورهای خود هستند. سرطان از طریق مکانیسم‌های مختلفی مقاومت ایجاد می‌کند، مانند کسب جهش‌های ثانویه در خود ژن KRAS، یا فعال کردن مسیرهای بیولوژیکی جایگزین – معروف به سیگنال‌دهی میان‌بر (Bypass Signaling) – برای دور زدن انسداد دارویی. به دلیل این فرار تکاملی سریع، دوام پاسخ به داروهای نسل اول تا حدی محدود بوده است و انکولوژیست‌ها را وادار کرده است تا به دنبال گزینه‌های قوی‌تری باشند که بتوانند هدف را به طور کامل‌تری سرکوب کرده و شروع مقاومت را به تأخیر بیندازند.[8]

دیواراسیب به طور خاص برای رفع این کاستی‌ها مهندسی شد. به عنوان یک مهارکننده نسل بعدی، طراحی شده است تا به طور قابل توجهی قوی‌تر و بسیار انتخابی‌تر برای پروتئین جهش‌یافته KRAS G12C نسبت به پیشینیان خود باشد. در آزمایش‌های اولیه آزمایشگاهی، دیواراسیب توانایی اتصال محکم‌تر به هدف و خاموش کردن کامل‌تر سیگنال‌های محرک سرطان را نشان داد. شرکت روش ریسک کرد که این مشخصات بیوشیمیایی برتر به پاسخ‌های بالینی عمیق‌تر و طولانی‌مدت‌تر تبدیل شود و سرمایه‌گذاری مالی عظیمی را که برای انجام یک کارآزمایی فاز ۳ مقایسه‌ای مستقیم در برابر رقبای تثبیت شده و مورد تأیید FDA لازم بود، توجیه کند.[3][8]

پیروزی فاز ۳ بر اساس داده‌های بسیار دلگرم‌کننده مطالعات قبلی استوار است. در یک کارآزمایی فاز ۱، دیواراسیب که با دوز ۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز تجویز می‌شد، نرخ پاسخ عینی تأیید شده ۵۳.۴ درصدی را در بیماران مبتلا به NSCLC با جهش KRAS G12C ایجاد کرد. مهم‌تر از آن، میانه بقای بدون پیشرفت بیماری در آن مطالعه اولیه به ۱۳.۱ ماه و میانه مدت پاسخ به ۱۴ ماه رسید. اگرچه مقایسه‌های بین کارآزمایی‌ها معمولاً غیرقابل اعتماد هستند، اما این ارقام از نظر عددی بالاتر از معیارهای تاریخی تعیین شده توسط سوتوراسیب و آداگراسیب بودند و به شرکت روش اطمینان دادند که با رویارویی کراسندو ۱ پیش برود.[6]

این واقعیت که دیواراسیب به بهبود آماری معناداری در بقای کلی دست یافت، به ویژه برای جامعه انکولوژی قابل توجه است. در کارآزمایی‌های سرطان مدرن، اثبات مزیت بقای کلی فوق‌العاده دشوار است. هنگامی که بیماری بیماران تحت داروی آزمایشی پیشرفت می‌کند، آنها اغلب به سمت دریافت سایر درمان‌های فعال می‌روند، که می‌تواند تفاوت‌های بقا بین بازوهای مطالعه را کاهش دهد. دستیابی به یک پیروزی واضح در بقای کلی در یک تحلیل موقت در جمعیتی با پیش‌آگهی ضعیف، تأثیر بالینی عمیق این دارو را برجسته می‌کند و نشان می‌دهد که این دارو اساساً مسیر بیماری را تغییر می‌دهد، نه اینکه صرفاً پیشرفت آن را چند ماه به تأخیر بیندازد.[7][8]

در کنار داده‌های اثربخشی، شرکت روش گزارش داد که مشخصات ایمنی دیواراسیب با مشاهدات بالینی قبلی سازگار باقی مانده است. هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در طول کارآزمایی فاز ۳ شناسایی نشد و شایع‌ترین عوارض جانبی مرتبط با درمان به عنوان قابل مدیریت و برگشت‌پذیر توصیف شدند. این یک عامل حیاتی است، زیرا بیمارانی که در خط دوم درمان قرار دارند، اغلب از قبل سمیت‌های تجمعی شیمی‌درمانی و ایمنی‌درمانی قبلی را تحمل کرده‌اند. یک درمان هدفمند بسیار قوی باید تعادل ظریفی را برقرار کند، یعنی سرطان را خاموش کند بدون اینکه عوارض جانبی ناتوان‌کننده‌ای ایجاد کند که بیماران را مجبور به قطع درمان کند.[1][6]

فراتر از پیامدهای بالینی عمیق، نتایج کراسندو ۱ وزن قابل توجهی در بازار رقابتی دارویی دارد. شرکت‌های امجن و بریستول مایرز اسکوئیب برای استفاده کامل از برتری چند ساله خود دچار مشکل شده‌اند، زیرا فروش لومارکاس و کرازاتی به دلیل شروع سریع مقاومت دارویی، تا حدودی کمتر از انتظارات اولیه وال استریت بوده است. تحلیلگران در شرکت‌های مالی مانند جفریز (Jefferies) فرصت بازار دیواراسیب را به عنوان درمان خط دوم، تقریباً ۲.۵ میلیارد دلار در سال تخمین می‌زنند. شرکت روش با اثبات قطعی برتری در یک قالب مقایسه‌ای مستقیم، اکنون در موقعیت عالی قرار دارد تا سهم اصلی این بازار را به دست آورد، و عملاً داروهای پیشگام نسل اول را در این جمعیت خاص بیماران منسوخ کرده و سرمایه‌گذاری تحقیقاتی عظیم خود را تأیید کند.[4]

با این حال، جایزه نهایی تجاری و بالینی در انتقال دارو به مراحل اولیه درمان نهفته است. شرکت روش در حال حاضر در حال انجام یک مطالعه بزرگتر به نام کراسندو ۲ است که دیواراسیب را در ترکیب با ایمنی‌درمانی پرفروش کیترودا (Keytruda/pembrolizumab) شرکت مرک (Merck) به عنوان درمان خط اول برای بیماران تازه تشخیص داده شده ارزیابی می‌کند. اگر دیواراسیب بتواند ارزش خود را قبل از دریافت شیمی‌درمانی توسط بیماران ثابت کند، فرصت بازار می‌تواند سالانه به بیش از ۶ میلیارد دلار گسترش یابد. موفقیت کراسندو ۱ یک اثبات مفهوم قوی و بنیادی فراهم می‌کند که دیواراسیب از قدرت لازم برای تثبیت این رژیم‌های ترکیبی جاه‌طلبانه برخوردار است.[4][5]

در حالی که اعلام نتایج اولیه یک پیروزی واضح است، جامعه انکولوژی مشتاقانه منتظر ارائه کامل داده‌ها است. شرکت روش هنوز میانه دقیق زمان‌های بقا، نسبت‌های خطر (Hazard Ratios) یا تحلیل‌های زیرگروهی دقیق کراسندو ۱ را فاش نکرده است. این معیارهای جزئی در یک نشست پزشکی آتی ارائه و برای بررسی نظارتی به مقامات بهداشتی جهانی ارسال خواهند شد. تا زمانی که داده‌های کامل مورد بررسی همتایان قرار نگیرد و منتشر نشود، میزان دقیق برتری دیواراسیب ناشناخته باقی می‌ماند، اما سیگنال اولیه قویاً نشان می‌دهد که دوران جدیدی برای درمان سرطان ریه ناشی از KRAS در حال طلوع است.[3][8]