داروی بازسازی دندان TRG-035 فاز ۱ آزمایش انسانی را با موفقیت به پایان رساند؛ راه برای آزمایش کودکان هموار شد

برای دهه‌ها، از دست دادن یک دندان دائمی به معنای اتکای مادام‌العمر به جایگزین‌های مصنوعی—دندان مصنوعی، بریج، یا ایمپلنت‌های تیتانیومی—بود. اکنون، یک جایگزین بیولوژیکی اولین مانع اصلی بالینی خود را پشت سر گذاشته است. شرکت نوپای بیوتکنولوژی ژاپنی Toregem BioPharma با موفقیت فاز ۱ آزمایش ایمنی انسانی داروی آزمایشی تزریقی TRG-035 را به پایان رسانده است؛ دارویی که برای تحریک بدن به رشد یک دندان طبیعی کاملاً جدید طراحی شده است. این نقطه عطف، گامی مهم رو به جلو در پزشکی ترمیمی محسوب می‌شود، زیرا ثابت می‌کند که این درمان برای تجویز انسانی ایمن است و راه را برای آزمایش اثربخشی روی بیماران هموار می‌کند.[1][4]

در فاز ۱ این آزمایش که در بیمارستان دانشگاه کیوتو انجام شد، ۳۰ مرد بزرگسال سالم بین ۳۰ تا ۶۴ سال شرکت کردند. هر شرکت‌کننده حداقل یک دندان آسیاب (مولر) از دست داده بود. از آنجایی که این اولین مطالعه روی انسان بود، هدف اصلی اندازه‌گیری رشد واقعی دندان نبود، بلکه تعیین مشخصات ایمنی و پارامترهای دوز بهینه بود. شرکت‌کنندگان دوزهای افزایشی وریدی دارو را دریافت کردند که از ۰.۴ تا ۲۴.۰ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن متغیر بود، در حالی که محققان واکنش‌های سیستمیک آن‌ها را به دقت زیر نظر داشتند.[1][5][6]

بر اساس داده‌های تکمیل آزمایش، TRG-035 در تمام گروه‌های دوز به خوبی تحمل شد و هیچ عارضه جانبی جدی توسط هیچ یک از ۳۰ شرکت‌کننده گزارش نشد. این تأییدیه ایمنی یک آستانه حیاتی برای هر درمان بیولوژیکی جدید در نوع خود است. محققان با اثبات اینکه این آنتی‌بادی باعث ایجاد پاسخ‌های ایمنی خطرناک، التهاب سیستمیک یا سمیت خارج از هدف در انسان‌های بالغ نمی‌شود، عملاً چراغ سبز را برای پیشرفت دارو به سمت آزمایش‌های اثربخشی هدفمند در کودکان روشن کردند؛ جایی که قابلیت‌های واقعی بازسازی این دارو سرانجام مورد آزمایش قرار خواهد گرفت.[1][3]

برای درک نحوه عملکرد TRG-035، لازم است به مکانیسم‌های ژنتیکی که رشد اسکلتی انسان را کنترل می‌کنند، نگاه کنیم. انسان‌ها به طور طبیعی در طول زندگی خود دو مجموعه دندان رشد می‌دهند: دندان‌های شیری (deciduous) و دندان‌های دائمی بزرگسالان. با این حال، فک انسان جوانه‌های دندانی خفته و باقی‌مانده‌ای را در خود نگه می‌دارد که از لحاظ نظری قادر به تشکیل مجموعه سوم هستند. یک پروتئین خاص به نام ژن ۱ مرتبط با حساسیت رحم (USAG-1)، به عنوان یک کلید خاموش‌کننده مولکولی عمل می‌کند و پس از رویش دندان‌های دائمی، این جوانه‌ها را برای همیشه سرکوب می‌کند.[2][6]

TRG-035 یک آنتی‌بادی مونوکلونال است که به طور خاص برای خنثی‌سازی این پروتئین USAG-1 مهندسی شده است. این دارو با اتصال و غیرفعال کردن پروتئین، عملاً ترمز بیولوژیکی رشد دندان را برمی‌دارد. هنگامی که سرکوب برداشته می‌شود، پروتئین طبیعی مورفوژنتیک استخوان (BMP) و مسیرهای سیگنال‌دهی Wnt بدن اجازه می‌یابند تا جوانه‌های خفته را دوباره فعال کنند. این امر یک آبشار بیولوژیکی را آغاز می‌کند که به بافت نهفته دستور می‌دهد تا بالغ شود، کلسیمی شود و به صورت یک دندان جدید و کاملاً شکل‌گرفته رویش کند.[3][5]

پایه و اساس این آزمایش انسانی در مجموعه‌ای از مطالعات پیش‌بالینی بسیار موفق بر روی حیوانات گذاشته شد. در سال ۲۰۲۱، محققان در مؤسسه تحقیقات پزشکی بیمارستان کیتانو نشان دادند که مسدود کردن USAG-1 می‌تواند رشد مجدد دندان را در موش‌هایی که از نظر ژنتیکی برای نداشتن دندان مهندسی شده بودند، تحریک کند. آزمایش‌های بعدی بر روی راسوها (ferrets)—حیواناتی با الگوهای دندانی و ساختارهای فکی بسیار شبیه به انسان—نشان داد که یک تزریق واحد از این آنتی‌بادی منجر به رشد دندان‌های کاملاً شکل‌گرفته و عملکردی بدون ایجاد عوارض جانبی سیستمیک شد.[1][2]

با تأیید ایمنی در بزرگسالان سالم، فاز بعدی آزمایش‌های بالینی به سمت جمعیت هدف اصلی دارو تغییر خواهد کرد: کودکان دو تا هفت ساله که از فقدان شدید مادرزادی دندان (hypodontia) یا بی‌دندانی (anodontia) رنج می‌برند. این وضعیت ژنتیکی نادر، که تقریباً ۰.۱ درصد از جمعیت جهان را تحت تأثیر قرار می‌دهد، باعث می‌شود بیماران با فقدان شش یا تعداد بیشتری از دندان‌های دائمی متولد شوند. برای این کودکان، نداشتن دندان‌های طبیعی تنها یک مسئله زیبایی نیست، بلکه یک مانع رشدی عمیق است که مسیر رشد صورت آن‌ها را تغییر می‌دهد.[3][4]

برای بیماران اطفال مبتلا به فقدان شدید دندان، خطرات بالینی به طور استثنایی بالا است. ایمپلنت‌های دندانی سنتی معمولاً برای کودکان خردسال منع مصرف دارند زیرا استخوان فک آن‌ها هنوز در حال رشد و گسترش فعال است؛ قرار دادن یک پایه تیتانیومی سفت و سخت در استخوان در حال رشد می‌تواند باعث ناهنجاری‌های ساختاری شدید شود. در نتیجه، این کودکان اغلب مجبورند سال‌ها به دندان‌های مصنوعی متحرک تکیه کنند، که می‌تواند به شدت بر توانایی آن‌ها در جویدن، صحبت کردن و جذب تغذیه مناسب تأثیر بگذارد، در حالی که بار روانی-اجتماعی قابل توجهی را نیز به همراه دارد.[3]

در آزمایش‌های فاز ۲ آتی، محققان TRG-035 را به این بیماران اطفال با هدف صریح تحریک رشد دندان‌های از دست رفته‌شان تجویز خواهند کرد. از آنجایی که کودکان خردسال هنوز حجم بالایی از سلول‌های اپیتلیال دندانی—بلوک‌های سازنده بنیادی مورد نیاز برای تشکیل دندان—را در اختیار دارند، محققان بسیار خوش‌بین هستند که این آنتی‌بادی با موفقیت جوانه‌های خفته را به بلوغ و رویش وادار کند و نیاز به پروتزهای دوران کودکی را به طور کامل از بین ببرد.[2][5]

در حالی که تمرکز بالینی فوری بر روی بیماری‌های نادر مادرزادی است، جاه‌طلبی نهایی برای TRG-035 بسیار گسترده‌تر است. Toregem BioPharma، که توسط بیش از ۲۹ میلیون دلار بودجه، از جمله کمک‌های مالی قابل توجهی از آژانس تحقیقات و توسعه پزشکی دولت ژاپن، حمایت می‌شود، امیدوار است در نهایت این دارو را به عموم مردم ارائه دهد. هدف بلندمدت، درمان بزرگسالانی است که دندان‌های دائمی خود را به دلیل پوسیدگی شدید، بیماری پریودنتال (لثه) یا آسیب‌های تروماتیک از دست داده‌اند.[3][4]

پیامدهای این کشف برای جوامع در حال پیر شدن عمیق است. تنها در ژاپن، داده‌های بهداشتی دولتی نشان می‌دهد که بیش از ۹۰ درصد از بزرگسالان بالای ۷۵ سال حداقل یک دندان از دست داده‌اند و درصد قابل توجهی به طور کامل به دندان‌های مصنوعی کامل متکی هستند. یک درمان بازسازی بیولوژیکی می‌تواند سلامت سیستمیک، تغذیه رژیمی و کیفیت کلی زندگی سالمندان در سراسر جهان را به شدت بهبود بخشد و کل حوزه دندانپزشکی را از پروتزهای مکانیکی به سمت بازسازی واقعی بافت سوق دهد.[4][6]

با وجود خوش‌بینی فراوان پیرامون موفقیت فاز ۱، موانع بالینی و بیولوژیکی قابل توجهی باقی مانده است تا TRG-035 به یک درمان روتین دندانپزشکی تبدیل شود. شکاکان در جامعه دندانپزشکی هشدار می‌دهند که اگرچه ممکن است دارو با موفقیت تشکیل دندان را تحریک کند، اما محققان هنوز نمی‌دانند که آیا دندان تازه رشد یافته در تراز آناتومیک صحیح رویش خواهد کرد یا خیر. دندانی که با زاویه نامناسب رشد کند یا نتواند با فک مقابل درگیر شود، می‌تواند مشکلات شدید بایت (گاز گرفتن) ایجاد کند.[1][2]

علاوه بر این، کارشناسان هشدار می‌دهند که آنچه در یک کودک در حال رشد مؤثر است، ممکن است به طور کامل در یک فرد مسن قابل اجرا نباشد. با افزایش سن انسان، ذخیره طبیعی سلول‌های اپیتلیال دندانی به طور قابل توجهی کاهش می‌یابد. این یک سؤال باز باقی می‌ماند که آیا استخوان فک یک بیمار ۶۰ ساله که دندان آسیاب خود را دهه‌ها پیش از دست داده است، مواد سلولی نهفته کافی برای تولید یک دندان کاملاً عملکردی و پوشیده از مینا (enamel) را حفظ کرده است یا خیر، حتی با وجود برداشته شدن ترمز USAG-1 توسط آنتی‌بادی.[2]

یک ناشناخته حیاتی دیگر، کنترل فضایی است. از آنجایی که TRG-035 به صورت سیستمیک از طریق تزریق وریدی تجویز می‌شود و نه به صورت موضعی در یک شکاف خاص در لثه، خطر نظری تحریک رشد ناخواسته دندان در چندین جوانه خفته به طور همزمان وجود دارد. این می‌تواند منجر به هایپردونتیا (hyperdontia) شود، وضعیتی که در آن بیماران دندان‌های اضافی و غیرضروری رشد می‌دهند که فک را شلوغ می‌کند. اگرچه داده‌های ایمنی فاز ۱ در این زمینه اطمینان‌بخش است، نظارت طولانی‌مدت ضروری خواهد بود.[1][2]

اگر آزمایش‌های آتی کودکان هم ایمنی و هم اثربخشی را نشان دهند، Toregem BioPharma قصد دارد TRG-035 را تا سال ۲۰۳۰ به بازار تجاری عرضه کند. اگرچه یک جدول زمانی چهار ساله برای یک درمان بیولوژیکی پیشرو بسیار بلندپروازانه است، وضعیت تسریع‌شده دارو در ژاپن نشان‌دهنده پتانسیل عظیم بهداشت عمومی این درمان است. نهادهای نظارتی از نزدیک با محققان همکاری می‌کنند تا روند بررسی را بدون به خطر انداختن استانداردهای ایمنی تسریع بخشند.[2][5]

در حال حاضر، تکمیل موفقیت‌آمیز فاز ۱ آزمایش، یک نقطه عطف تاریخی را رقم می‌زند. دندانپزشکی قرن‌ها را صرف تکمیل هنر جایگزینی مصنوعی، از دندان‌های مصنوعی چوبی گرفته تا ایمپلنت‌های تیتانیومی مدرن، کرده است. با TRG-035، حوزه پزشکی اولین گام‌های ملموس خود را به سوی آینده‌ای برمی‌دارد که در آن به بدن صرفاً دستور داده می‌شود که خود را ترمیم کند و مجموعه سوم دندان‌هایی را که همیشه به صورت خفته در فک منتظر بوده‌اند، آزاد سازد.[1][4]