آغاز اولین کارآزمایی بالینی انسانی برای برنامه‌ریزی مجدد اپی‌ژنتیک جهت معکوس کردن نابینایی مرتبط با افزایش سن

اولین بیمار انسانی یک ژن‌درمانی آزمایشی دریافت کرده است که نه تنها برای توقف از دست دادن بینایی، بلکه برای معکوس کردن بیولوژیکی سن سلول‌های شبکیه او طراحی شده است. این نقطه عطف، آغاز یک کارآزمایی بالینی فاز ۱/۲ بسیار مورد انتظار را رقم می‌زند که برای اولین بار برنامه‌ریزی مجدد جزئی اپی‌ژنتیک را در انسان آزمایش می‌کند.[2][7]

برای دهه‌ها، اجماع علمی پیری را مسیری یک‌طرفه می‌دانست—تجمع مداوم جهش‌های DNA برگشت‌ناپذیر و آسیب سلولی. با این حال، یک پارادایم جدید نشان می‌دهد که پیری بیشتر شبیه یک سی‌دی خش‌دار است: اطلاعات دیجیتال (DNA) دست‌نخورده باقی می‌ماند، اما خواننده لیزری (اپی‌ژنوم) جای خود را گم کرده و دیگر نمی‌تواند دستورالعمل‌ها را به درستی بخواند.[1][7]

اپی‌ژنوم سیستم پیچیده‌ای از برچسب‌های شیمیایی است که به سلول می‌گوید کدام ژن‌ها را فعال یا غیرفعال کند. با گذشت زمان، استرس‌های محیطی و تقسیم طبیعی سلولی باعث می‌شوند این برچسب‌ها نامنظم شوند و سلول‌ها وظایف تخصصی خود را فراموش کرده و مانند بافت‌های پیرتر و ناکارآمد رفتار کنند.[1][4]

برای ترمیم «سی‌دی خش‌دار»، محققان از زیرمجموعه اصلاح‌شده‌ای از فاکتورهای یاماناکا (Yamanaka factors) استفاده می‌کنند. این چهار پروتئین (Oct4، Sox2، Klf4 و c-Myc) که در سال ۲۰۰۶ کشف شدند، توانایی شگفت‌انگیزی در بازگرداندن کامل هر سلول بالغ به یک سلول بنیادی جنینی دارند.[4]

از آنجا که تبدیل کامل سلول‌های بالغ به سلول‌های بنیادی در داخل یک ارگانیسم زنده باعث ایجاد تومور می‌شود، درمان فعلی تنها از سه فاکتور استفاده می‌کند—Oct4، Sox2 و Klf4، که در مجموع به عنوان OSK شناخته می‌شوند. فاکتور چهارم، c-Myc، که به شدت با سرطان مرتبط است، عمداً حذف شده تا ایمنی تضمین شود.[1][4]

این درمان از طریق یک ویروس بی‌ضرر مرتبط با آدنو (AAV) که مستقیماً به چشم تزریق می‌شود، تحویل داده می‌شود. هنگامی که ویروس وارد سلول‌های گانگلیونی شبکیه می‌شود، دستورالعمل تولید پروتئین‌های OSK را برای مدت زمان کاملاً محدودی ارائه می‌دهد، فرآیندی که به عنوان «برنامه‌ریزی مجدد جزئی» شناخته می‌شود.[2][6]

این بازنشانی جزئی، نویز اپی‌ژنتیک انباشته شده ناشی از پیری را پاک می‌کند و مشخصات بیان ژنی جوان سلول را بدون از بین بردن هویت اصلی آن بازیابی می‌کند. سلول به یاد می‌آورد که یک سلول گانگلیونی شبکیه است، اما مانند نسخه بسیار جوان‌تری از آن رفتار می‌کند.[1][7]

چشم به دلایل حیاتی بیولوژیکی و ایمنی به عنوان اولین بستر آزمایش انسانی برای این فناوری رادیکال انتخاب شد. در درجه اول، چشم یک مکان دارای امتیاز ایمنی است، به این معنی که سیستم ایمنی بدن در آنجا بسیار محدود شده و خطر حمله بدن به وکتور ویروسی را کاهش می‌دهد.[3][6]

علاوه بر این، شبکیه یک سیستم بسته و محفظه‌ای است. اگر فرآیند برنامه‌ریزی مجدد باعث تکثیر کنترل‌نشده سلول‌ها شود—که نگرانی اصلی ایمنی در مورد هر درمانی است که از فاکتورهای یاماناکا استفاده می‌کند—این مشکل موضعی باقی می‌ماند و می‌توان آن را بدون تهدید جان بیمار مدیریت کرد.[4][6]

شواهد بنیادی که این کارآزمایی را هدایت می‌کند، از یک مطالعه برجسته در سال ۲۰۲۰ نشأت می‌گیرد که در آن محققان با موفقیت بینایی موش‌هایی را که از گلوکوم و کاهش بینایی طبیعی مرتبط با افزایش سن رنج می‌بردند، بازیابی کردند.[1]

در آن مدل‌های حیوانی، درمان OSK باعث بازسازی آکسون‌های قطع شده عصب بینایی شد، موفقیتی که قبلاً در سیستم عصبی مرکزی پستانداران بالغ از نظر بیولوژیکی غیرممکن تلقی می‌شد. موش‌های تحت درمان، حدت بینایی قابل توجهی به دست آوردند و عملاً ساعت بیولوژیکی خود را به عقب برگرداندند.[1][7]

مطالعات بعدی روی پستانداران غیرانسانی، ایمنی این درمان را نشان داد و هیچ تشکیل تومور یا تمایززدایی خطرناک سلولی در طول دوره‌های مشاهده طولانی‌مدت مشاهده نشد. این داده‌های ایمنی پستانداران برای هموار کردن مسیر نظارتی سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) برای تأیید آزمایش انسانی حیاتی بود.[4][7]

کارآزمایی فاز ۱/۲ فعلی عمدتاً بر تثبیت ایمنی و یافتن دوز بهینه متمرکز است. این کارآزمایی بیمارانی را با گلوکوم پیشرفته یا نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرشریانی (NAION) ثبت‌نام می‌کند، شرایطی که با آسیب شدید عصب بینایی مشخص می‌شوند و در حال حاضر درمانی ندارند.[2][3]

گلوکوم به تنهایی بیش از ۸۰ میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار می‌دهد و یکی از دلایل اصلی نابینایی برگشت‌ناپذیر است. این بیماری به تدریج سلول‌های گانگلیونی شبکیه را که به عنوان کابل‌های حیاتی انتقال‌دهنده اطلاعات بصری از چشم به مغز عمل می‌کنند، از بین می‌برد.[3][5]

درمان‌های فعلی برای گلوکوم محدود به کاهش فشار داخل چشم از طریق قطره‌های چشمی یا جراحی است. اگرچه این کار می‌تواند پیشرفت بیماری را کند کند، اما نمی‌تواند سلول‌های شبکیه‌ای را که قبلاً مرده‌اند یا عملکرد خود را از دست داده‌اند، بازیابی کند.[3][5]

اگر درمان OSK در انسان ایمن و مؤثر ثابت شود، نشان‌دهنده یک تغییر پارادایم عظیم در پزشکی خواهد بود: حرکت از صرفاً مدیریت علائم زوال مرتبط با افزایش سن به دستیابی به جوان‌سازی بیولوژیکی واقعی در سطح سلولی.[6][7]

با این حال، محققان در مورد جشن گرفتن زودهنگام هشدار می‌دهند. زیست‌شناسی انسان بسیار پیچیده‌تر و طولانی‌تر از موش‌ها است. دوز و مدت زمان دقیق بیان OSK مورد نیاز برای دستیابی به جوان‌سازی بدون ایجاد تغییرات سلولی خطرناک، مهم‌ترین ناشناخته این کارآزمایی باقی می‌ماند.[4][7]

پیامدهای این کارآزمایی بسیار فراتر از چشم‌پزشکی است. چشم عملاً به عنوان قناری در معدن زغال‌سنگ برای کل حوزه نوظهور پزشکی طول عمر و برنامه‌ریزی مجدد اپی‌ژنتیک عمل می‌کند.[7]

اگر برنامه‌ریزی مجدد اپی‌ژنتیک بتواند با خیال راحت پیری را در شبکیه انسان معکوس کند، همان رویکرد بیولوژیکی بنیادی می‌تواند از لحاظ نظری برای جوان‌سازی مغز، قلب، کلیه‌ها یا حتی کل بدن انسان سازگار شود.[4][7]

در حال حاضر، جامعه علمی جهانی از نزدیک نظاره‌گر است که اولین گروه از بیماران تحت نظارت قرار می‌گیرند، و منتظرند تا ببینند آیا ساعت بیولوژیکی واقعاً می‌تواند در بدن انسان به عقب برگردد، که با هدیه بینایی آغاز می‌شود.[2][7]