اولین رده جدید داروی اسکیزوفرنی پس از دهه‌ها، گیرنده‌های موسکارینی را هدف قرار داده و علائم را نصف می‌کند

برای بیش از هفت دهه، درمان دارویی اسکیزوفرنی به یک سازوکار بیولوژیکی واحد متکی بوده است: مسدود کردن دوپامین. از زمان کشف تصادفی کلرپرومازین در دهه ۱۹۵۰، تقریباً هر داروی ضدروان‌پریشی که به بازار عرضه شده، گیرنده‌های D2 دوپامین مغز را هدف قرار داده تا توهمات و هذیان‌هایی را که مشخصه روان‌پریشی هستند، آرام کند.

اگرچه این رویکرد مسدودکننده دوپامین در کاهش دوره‌های حاد روان‌پریشی مؤثر است، اما بهای فیزیولوژیکی ویرانگری دارد. بیماران به طور معمول از سندرم متابولیک شدید، افزایش وزن بسیار زیاد و اختلالات حرکتی غیرقابل برگشت معروف به دیسکینزی دیررس رنج می‌برند که به صورت تیک‌های غیرارادی صورت و لرزش‌های بدن ظاهر می‌شوند.[3]

این عوارض جانبی به قدری عمیق هستند که عدم پایبندی به دارو همچنان یکی از بزرگترین موانع در مراقبت‌های روانپزشکی است. بسیاری از بیماران مجبور به انتخابی غیرممکن بین ثبات روانی و سلامت جسمی خود می‌شوند و اغلب درمان‌هایی را که باعث می‌شوند از نظر جسمی بیمار یا از نظر اجتماعی انگ‌خورده شوند، رها می‌کنند.[4]

اکنون، یک کارآزمایی بالینی مهم فاز ۳، اولین رده دارویی اساساً جدید اسکیزوفرنی در طول یک عمر را تأیید کرده است. این رویکرد درمانی جدید با دور زدن کامل سیستم دوپامین، علائم حاد روان‌پریشی را نصف می‌کند، در حالی که عملکرد متابولیک و کنترل حرکتی را تا حد زیادی دست نخورده باقی می‌گذارد.[1]

این پیشرفت بر یک مسیر عصبی متفاوت متمرکز است: گیرنده‌های استیل‌کولین موسکارینی. به طور خاص، رده جدید دارویی به عنوان یک آگونیست دوگانه عمل می‌کند و گیرنده‌های M1 و M4 واقع در قشر مغز و جسم مخطط (استریاتوم) را تحریک می‌کند؛ این نواحی به شدت در یادگیری، حافظه و ادراک نقش دارند.[2]

آگونیست‌های موسکارینی به جای عمل کردن مانند یک ترمز خام بر تولید دوپامین، در بالادست عمل می‌کنند. آنها به طور غیرمستقیم ترشح دوپامین و گلوتامات را تنظیم می‌کنند و تعادل شیمیایی عصبی مغز را بدون خاموش کردن گیرنده‌های اصلی دوپامین که مسئول کنترل حرکتی و پردازش پاداش هستند، تنظیم دقیق می‌کنند.

نتایج بالینی منتشر شده در این هفته، نشان‌دهنده یک تحول عظیم در پزشکی روانپزشکی است. در یک کارآزمایی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما که بیش از ۸۰۰ شرکت‌کننده داشت، بیمارانی که آگونیست موسکارینی دریافت کردند، شاهد کاهش تقریباً ۵۰ درصدی امتیازات مقیاس سندرم مثبت و منفی (PANSS) خود در طی یک دوره پنج هفته‌ای بودند.[1]

این اثربخشی با استاندارد مراقبتی که توسط داروهای ضدروان‌پریشی آتیپیک سنتی ارائه می‌شود، برابر یا کمی بیشتر است. با این حال، انقلاب واقعی در مشخصات ایمنی و عدم وجود کامل عوارض جانبی سنتی و تغییردهنده زندگی نهفته است.[4]

در طول کارآزمایی، بیمارانی که داروی جدید مصرف می‌کردند، میانگین افزایش وزن صفر را تجربه کردند. سطوح چربی خون، کلسترول و نشانگرهای مقاومت به انسولین کاملاً ثابت ماندند، که تضاد فاحشی با وخامت سریع متابولیک دارد که اغلب با داروهای استانداردی مانند الانزاپین یا کلوزاپین مشاهده می‌شود.[3]

علاوه بر این، در این کارآزمایی هیچ موردی از پارکینسونیسم ناشی از دارو یا دیسکینزی دیررس ثبت نشد. از آنجایی که گیرنده‌های D2 مسدود نشده باقی می‌مانند، مسیرهای حرکتی بدون مانع می‌مانند و استقلال جسمی بیماران حفظ شده و از نشانه‌های قابل مشاهده درمان روانپزشکی جلوگیری می‌شود.[1][3]

این دارو کاملاً بدون عوارض جانبی نیست، اگرچه آنها به شکل متفاوتی ظاهر می‌شوند. از آنجایی که گیرنده‌های موسکارینی در سیستم عصبی محیطی نیز وجود دارند—که اندام‌هایی مانند معده و غدد بزاقی را کنترل می‌کنند—تحریک آنها می‌تواند باعث پاسخ‌های کولینرژیک شود.[2]

برای مقابله با این موضوع، این درمان متکی بر یک جفت‌سازی دارویی هوشمندانه است. آگونیست فعال موسکارینی با یک ترکیب ثانویه—یک آنتاگونیست محیطی—ترکیب می‌شود که اثرات دارو را در خارج از مغز مسدود می‌کند و از بارگذاری بیش از حد سیستمیک جلوگیری می‌نماید.

با وجود این جفت‌سازی، برخی از بیماران همچنان ناراحتی گوارشی خفیف تا متوسط، از جمله حالت تهوع و سوء هاضمه، را در طول دو هفته اول درمان گزارش کردند. با این حال، این علائم عمدتاً گذرا بودند و در مقایسه با داروهای ضدروان‌پریشی استاندارد، منجر به نرخ ترک درمان بسیار پایینی شدند.[1]

محققان روانپزشکی همچنین تأثیر دارو بر علائم «منفی» و شناختی اسکیزوفرنی—مانند کندی عاطفی، انزوای اجتماعی و نقص حافظه—را به دقت زیر نظر دارند. مسدودکننده‌های سنتی دوپامین برای کاهش این علائم کار زیادی انجام نمی‌دهند و گاهی اوقات می‌توانند با القای حالت بی‌تفاوتی عاطفی، آنها را بدتر کنند.[3]

داده‌های اولیه نشان می‌دهد که تحریک گیرنده M1 ممکن است در واقع عملکرد شناختی و پردازش اجرایی را بهبود بخشد و اولین امید دارویی را برای بیمارانی که پس از یک دوره روان‌پریشی برای ادغام مجدد در محیط‌های کاری و اجتماعی تلاش می‌کنند، فراهم سازد.[2]

با حرکت این رده جدید دارویی به سمت پذیرش بالینی گسترده، تمرکز به سمت دسترسی و اثربخشی طولانی‌مدت معطوف خواهد شد. در حالی که هزینه اولیه درمان‌های جدید همیشه بالاست، اقتصاددانان سلامت استدلال می‌کنند که جلوگیری از بیماری‌های متابولیک مرتبط با داروهای قدیمی‌تر می‌تواند میلیاردها دلار در هزینه‌های مراقبت مزمن برای سیستم‌های بهداشتی صرفه‌جویی کند.[4]

برای ۲۴ میلیون نفر در سراسر جهان که با اسکیزوفرنی زندگی می‌کنند، ورود آگونیست‌های موسکارینی چیزی بیش از یک نسخه جدید است. این طلوع یک پارادایم جدید است—پارادایمی که ذهن را بدون قربانی کردن بدن درمان می‌کند و مسیری را برای بهبودی مبتنی بر کرامت ارائه می‌دهد.[4]