اولین ویرایشگر پایه برای تغییر ژنوم جنین‌های اولیه انسان استفاده شد؛ نشانه‌ای از عصر جدید دقت در ویرایش ژن‌های ارثی

وعده حذف بیماری‌های ژنتیکی پیش از تولد، مدت‌هاست که به دلیل ماهیت خشن و غیردقیق بهترین ابزارهای مولکولی ما، متوقف مانده بود. اکنون، دو تیم مستقل از دانشمندان جهشی عمیق در دقت را نشان داده‌اند و با موفقیت ژنوم جنین‌های اولیه انسان را با استفاده از تکنیکی به نام «ویرایش پایه» (Base Editing) تغییر داده‌اند.[1][3]

این پیشرفت که در مجله نیچر توسط محققان دانشگاه کمبریج منتشر شده و یافته‌های موازی از دانشگاه کلمبیا نیز آن را تأیید می‌کند، نقطه عطفی در زیست‌شناسی رشد محسوب می‌شود. برای اولین بار، محققان ثابت کرده‌اند که می‌توان کد بنیادی حیات انسان را بدون ایجاد آسیب فاجعه‌بار کروموزومی مرتبط با روش‌های قدیمی‌تر، بازنویسی کرد.[1][3]

برای درک اهمیت این دستاورد، باید به مشکل اصلی CRISPR-Cas9 متداول نگاه کرد. CRISPR سنتی مانند قیچی‌های مولکولی عمل می‌کند و برای غیرفعال کردن یا جایگزینی یک ژن هدف، شکستگی‌های دو رشته‌ای در مارپیچ DNA ایجاد می‌کند.[4]

در سلول‌های سوماتیک (پیکری) بزرگسالان، این شکستگی‌ها عموماً قابل مدیریت هستند. اما در محیط شکننده جنین‌های اولیه انسان، شکستگی‌های دو رشته‌ای باعث فعال شدن مکانیسم‌های ترمیم سلولی آشفته می‌شوند. این واکنش اضطراری اغلب منجر به ناهنجاری‌های کروموزومی گسترده، حذف‌های ناخواسته بزرگ و بی‌ثباتی ژنوم می‌شود و اصلاح ژن‌های ارثی را از نظر بالینی غیرممکن می‌سازد.[3][4]

ویرایش پایه به طور کامل از این خشونت جلوگیری می‌کند. به جای بریدن مارپیچ DNA، این تکنیک از یک پروتئین Cas9 اصلاح‌شده به عنوان یک نشانگر هدف‌یاب استفاده می‌کند تا یک آنزیم تخصصی—یک دآمیناز—را مستقیماً به توالی ژنتیکی هدف برساند.[5]

هنگامی که آنزیم در موقعیت قرار گرفت، یک حرف نوکلئوتیدی منفرد را به صورت شیمیایی به حرف دیگری تبدیل می‌کند—به عنوان مثال، تبدیل آدنین (A) به گوانین (G)—بدون شکستن رشته DNA. این معادل عملکردی استفاده از پاک‌کن مداد برای اصلاح یک اشتباه تایپی در یک دست‌نوشته سه میلیارد حرفی است، به جای پاره کردن کل صفحه.[2][5]

برای اثبات کارایی و ایمنی این ابزار، تیم کمبریج، به رهبری پروفسور کتی نیاکان و دکتر الیور بوور، از ویرایش پایه برای بررسی مکانیک بنیادی حیات اولیه انسان استفاده کردند. آن‌ها یک «ژن اصلی» خاص به نام NANOG را هدف قرار دادند که در چند روز اول پس از لقاح تخمک بسیار فعال است.[1][5]

با حذف دقیق ژن NANOG در جنین‌های تک‌سلولی، محققان یک انحراف عمیق در رشد مشاهده کردند. جنین‌ها با موفقیت سلول‌های پیش‌ساز جفت و کیسه زرده را تشکیل دادند، که ثابت می‌کند سلول‌ها همچنان می‌توانند تا حدی تقسیم و تخصصی شوند.[1][2]

با این حال، جنین‌ها به طور کامل در توسعه اپی‌بلاست شکست خوردند. اپی‌بلاست لایه حیاتی و پرتوان سلولی است که در نهایت هر بافت و اندامی را در بدن انسان تشکیل می‌دهد.[1][5]

این کشف تأیید کرد که NANOG دروازه‌بان حیاتی برای تشکیل بدن انسان است. نکته مهم این است که این یافته همچنین یک تفاوت آشکار با مدل‌های موش را نشان داد، جایی که از دست دادن NANOG هم جنین و هم کیسه زرده را مختل می‌کند. این تفاوت خاص گونه، بر لزوم مطلق مطالعه مستقیم جنین‌های انسانی، به جای تکیه صرف بر مدل‌های حیوانی، تأکید می‌کند.[2]

در همین حال، در دانشگاه کلمبیا، دیتر اِگلی، زیست‌شناس رشد، و تیمش ویرایش پایه را بر روی ژن‌هایی که مستقیماً با شرایط بالینی شدید مرتبط هستند، اعمال کردند. اهداف آن‌ها شامل ژن PCSK9، مرتبط با تنظیم کلسترول، و ژن‌های HBG1/2، که مربوط به بیماری کم‌خونی داسی‌شکل و بتا تالاسمی هستند، بود.[3]

تیم کلمبیا با موفقیت اصلاحات دقیق تک‌حرفی را در جنین‌ها وارد کردند. مطابق با وعده ویرایش پایه، آن‌ها هیچ حذف بزرگ یا ناهنجاری کروموزومی قابل تشخیصی در محل‌های هدف مشاهده نکردند، که نمایه ایمنی بسیار برتر این تکنیک را در مقایسه با CRISPR سنتی تأیید می‌کند.[3]

با وجود این پیروزی، محققان تأکید می‌کنند که ابهامات شفافی قبل از خروج این فناوری از آزمایشگاه باقی مانده است. پایدارترین مانع بیولوژیکی «موزاییسم» است—پدیده‌ای که در آن ماشین‌آلات ویرایش، هر سلول را در جنین در حال تقسیم سریع به طور مساوی تغییر نمی‌دهند.[3]

اگر یک جنین موزاییک باشد، ممکن است کودکی با ترکیبی از سلول‌های ویرایش‌شده و ویرایش‌نشده متولد شود، که به طور بالقوه او را در برابر همان بیماری که قرار بود درمان شود، آسیب‌پذیر می‌سازد. علاوه بر این، ویرایش‌های خارج از هدف (off-target edits)—جایی که آنزیم به طور تصادفی بخش ناخواسته‌ای از ژنوم را تغییر می‌دهد—همچنان با نرخ‌های متفاوتی بسته به راهنمای RNA مورد استفاده، رخ می‌دهند.[3]

به دلیل این مسائل حل‌نشده، کاربردهای بالینی هنوز سال‌ها فاصله دارند. چارچوب‌های اخلاقی و قانونی کنونی، از جمله محدودیت سخت‌گیرانه ۱۴ روزه برای کشت جنین‌های انسانی در آزمایشگاه، کاشت جنین‌های ویرایش‌شده برای ایجاد بارداری را به شدت ممنوع می‌کند.[4]

با این حال، کاربرد فوری ویرایش پایه در حال حاضر تحقیقات آزمایشگاهی را متحول کرده است. با اجازه دادن به دانشمندان برای حذف ایمن ژن‌های منفرد، محققان اکنون می‌توانند رقص ژنتیکی دقیق روزهای اول زندگی انسان را با اطمینان بی‌سابقه‌ای ترسیم کنند.[2]

انتظار می‌رود این نقشه‌برداری، سود بالینی فوری در پزشکی باروری به همراه داشته باشد. درک نقاط شکست ژنتیکی در جنین‌زایی اولیه، به ناباروری بدون دلیل و سقط‌های مکرر زودهنگام بارداری کمک خواهد کرد و به طور بالقوه نرخ موفقیت لقاح آزمایشگاهی (IVF) را بهبود می‌بخشد.

در نهایت، استقرار موفقیت‌آمیز ویرایش پایه در جنین‌های انسانی نشان می‌دهد که عصر ویرایش دقیق ژن‌های ارثی فرا رسیده است. در حالی که بحث‌های اخلاقی پیرامون اصلاحات ارثی بدون شک تشدید خواهند شد، علم از یک آستانه حیاتی عبور کرده و چشم‌انداز حذف ایمن بیماری‌های ارثی ناتوان‌کننده را به واقعیت نزدیک‌تر کرده است.[3]