دانشمندان ژن DEAF1 را به عنوان کلید مولکولی شناسایی کردند که به ورزش اجازه می‌دهد پیری عضلات را معکوس کند

برای دهه‌ها، دانشمندان و پزشکان تمرینات مقاومتی و ورزش‌های هوازی را به عنوان مؤثرترین مداخلات در برابر زوال عضلانی مرتبط با افزایش سن تجویز کرده‌اند. با این حال، مکانیسم مولکولی دقیق—اینکه چگونه تنش مکانیکی و مصرف انرژی به جوان‌سازی سلولی تبدیل می‌شود—همچنان یکی از مجهولات پایدار در زیست‌شناسی باقی مانده است.[5]

اکنون، محققان دانشکده پزشکی دوک-ان‌یو‌اس (Duke-NUS) یک کلید ژنتیکی خاص را شناسایی کرده‌اند که این فرآیند را کنترل می‌کند. کار آن‌ها که در نشریه «مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم» منتشر شده است، نشان می‌دهد که یک عامل رونویسی (Transcription Factor) به نام DEAF1 به عنوان تنظیم‌کننده اصلی پیری عضلات عمل می‌کند.[1][2]

برای درک اینکه چرا DEAF1 تا این حد حیاتی است، لازم است یک مسیر سلولی به نام mTORC1 را بررسی کنیم. در دنیای تناسب اندام، mTORC1 به عنوان محرک اصلی سنتز پروتئین عضلانی مشهور است؛ این مسیری است که با بلند کردن وزنه‌های سنگین و مصرف پروتئین برای ساخت بافت جدید فعال می‌شود.[5]

با این حال، mTORC1 یک پارادوکس بیولوژیکی را نشان می‌دهد. در حالی که برای رشد در جوانی ضروری است، با افزایش سن بدن پستانداران، به طور مزمن بیش از حد فعال می‌شود و عدم تعادل مخربی را در فیبرهای عضلانی ایجاد می‌کند.[1]

هنگامی که mTORC1 به طور دائم در حالت «روشن» گیر می‌کند، سلول‌های عضلانی بیش از حد بر روی یک وضعیت آنابولیک (تلاش برای ساخت بافت جدید) متمرکز می‌شوند، که این امر به قیمت نادیده گرفتن نگهداری و پاکسازی معمول سلولی تمام می‌شود.[3]

به طور خاص، این بیش‌فعالی، اتوفاژی (Autophagy) را متوقف می‌کند؛ اتوفاژی فرآیند حیاتی بازیافت بیولوژیکی است که پروتئین‌های آسیب‌دیده و اجزای سلولی ناکارآمد را پاکسازی می‌کند. بدون اتوفاژی، سلول نمی‌تواند فرسودگی و پارگی روزانه را ترمیم کند.[1][5]

با تجمع پروتئین‌های آسیب‌دیده، سلول‌های عضلانی دچار استرس اکسیداتیو شدید شده و در نهایت وارد مرحله پیری سلولی (Senescence) می‌شوند. این تجمع بقایای سلولی عامل اصلی سارکوپنی است، یعنی از دست دادن پیشرونده توده و قدرت عضلانی که منجر به ضعف در بزرگسالان مسن می‌شود.[3][4]

تیم دوک-ان‌یو‌اس کشف کرد که DEAF1 عامل اصلی بالادستی مسئول این چرخه مخرب است. در بافت عضلانی پیر، سطح DEAF1 به طور قابل توجهی افزایش می‌یابد و مستقیماً به پروموتر mTOR متصل شده و مسیر mTORC1 را به سمت بیش‌فعالی مزمن سوق می‌دهد.[1][2]

در یک سیستم سالم و جوان، DEAF1 به شدت توسط خانواده‌ای از پروتئین‌های محافظ طول عمر که به نام FOXOs شناخته می‌شوند، تنظیم می‌شود. FOXOs به عنوان یک ترمز بیولوژیکی عمل می‌کنند و از تجمع DEAF1 و برهم زدن تعادل سلولی جلوگیری می‌نمایند.[2][4]

اما با افزایش سن انسان، فعالیت طبیعی FOXO به طور پیوسته کاهش می‌یابد. بدون این ترمز تنظیم‌کننده، DEAF1 بدون کنترل تکثیر می‌شود و آبشار عدم تعادل پروتئینی و زوال عضلانی را که مشخصه پیری است، آغاز می‌کند.[1][4]

اینجاست که ورزش به طور اساسی چشم‌انداز ژنتیکی را تغییر می‌دهد. محققان نشان دادند که فعالیت بدنی به عنوان یک محرک قوی برای فعال‌سازی مجدد پروتئین‌های FOXO در عضلات پیر عمل می‌کند و به طور مؤثری بر کاهش مرتبط با سن غلبه می‌نماید.[1][3]

هنگامی که فردی ورزش می‌کند، استرس مکانیکی و متابولیک، فعال‌سازی مجدد FOXO را تحمیل می‌کند، که بلافاصله بیان DEAF1 را سرکوب کرده و تداخل آن با مسیرهای رشد سلول را متوقف می‌سازد.[1]

با کاهش DEAF1، ورزش به طور مؤثری فعالیت mTORC1 را عادی می‌کند، سلول را از حالت رشد مزمن خارج کرده و به آن اجازه می‌دهد اتوفاژی را از سر بگیرد. سلول عضلانی در نهایت می‌تواند پروتئین‌های سمی انباشته شده را پاکسازی کرده و یکپارچگی ساختاری خود را ترمیم کند.[2][3]

پریسیلیا چوی سزه مون، نویسنده اول این مطالعه، توضیح داد: «ورزش به عضلات می‌گوید 'پاکسازی و بازنشانی' کنند. کاهش DEAF1 به عضلات مسن کمک می‌کند تا قدرت و تعادل خود را بازیابند، تقریباً مانند زدن دکمه بازگشت به عقب.»[2]

تیم تحقیقاتی این محور FOXO-DEAF1-mTORC1 را در گونه‌های مختلف تأیید کرد. در هر دو مورد مگس‌های میوه و موش‌های مسن، افزایش مصنوعی DEAF1 منجر به ضعف سریع عضلانی و پیری سلولی شد، که نقش آن را به عنوان یک مکانیسم جهانی پیری تأیید می‌کند.[1][4]

برعکس، هنگامی که محققان موش‌های مسن را تحت دویدن شدید روی تردمیل و تمرین با چرخ مقاومتی قرار دادند، سطح DEAF1 به شدت کاهش یافت و بافت عضلانی حیوانات تعادل پروتئینی بازیابی شده و ظرفیت ترمیم جوانان را نشان داد.[1]

با این حال، این مطالعه یک آستانه حیاتی را نیز آشکار کرد. در موارد پیری پیشرفته که فعالیت FOXO به شدت کاهش یافته یا سطح DEAF1 به طور فزاینده‌ای بالا است، ورزش به تنهایی ممکن است برای بازیابی کامل مکانیسم‌های ترمیم کافی نباشد.[2]

این اثر آستانه‌ای به توضیح یک پدیده بالینی مستند کمک می‌کند: اینکه چرا برخی از بزرگسالان مسن افزایش سریع قدرت را از تمرینات مقاومتی تجربه می‌کنند، در حالی که برخی دیگر با وجود پیروی از همان پروتکل دقیق، حداقل پاسخ عضلانی را مشاهده می‌کنند.[2][3]

شناسایی DEAF1 یک مرز جدید بزرگ را برای مداخلات دارویی باز می‌کند. محققان با ترسیم این کلید مولکولی دقیق، اکنون یک هدف واضح برای توسعه «تقلیدکننده‌های ورزش» (Exercise Mimetics) دارند—داروهایی که می‌توانند به طور مصنوعی DEAF1 را سرکوب یا FOXO را تحریک کنند.[3][5]

چنین درمان‌هایی جایگزین مزایای سیستمیک فعالیت بدنی برای عموم مردم نخواهد شد، اما می‌تواند برای افرادی که به دلیل ضعف شدید، بیماری مزمن، یا دوران نقاهت پس از جراحی و درمان سرطان، از نظر فیزیکی قادر به ورزش نیستند، انقلابی باشد.[2][4]

علاوه بر این، از آنجایی که عضلات اسکلتی تقریباً ۴۰ درصد از توده بدن انسان را تشکیل می‌دهند و به عنوان اصلی‌ترین مصرف‌کننده گلوکز بدن عمل می‌کنند، حفظ کیفیت عضلات از طریق تنظیم DEAF1 می‌تواند اثرات عمیقی بر پیشگیری از دیابت نوع ۲ و سندرم متابولیک داشته باشد.[1][5]

در نهایت، این کشف نحوه نگاه علم به تمرینات بدنی را بازتعریف می‌کند. ورزش صرفاً یک فرآیند مکانیکی پاره کردن و بازسازی فیبرها نیست؛ بلکه یک مداخله ژنتیکی عمیق است که فعالانه دستورالعمل‌های مولکولی پیری را بازنویسی می‌کند.[3][5]