اولین درمان CRISPR درون‌تنی با موفقیت فاز ۳، آنژیوادم ارثی را در ۶۲٪ بیماران درمان کرد

عصر پزشکی ژنتیک از یک آستانه حیاتی عبور کرده است. برای اولین بار، یک درمان ویرایش ژن CRISPR که مستقیماً به جریان خون بیمار تزریق می‌شود، با موفقیت یک کارآزمایی بالینی فاز ۳ را به پایان رسانده است. این درمان تحقیقاتی که با نام لون‌وگوران زیکلومران یا «lonvo-z» شناخته می‌شود، حملات تورمی ناتوان‌کننده را در بیماران مبتلا به آنژیوادم ارثی (HAE) به میزان ۸۷ درصد کاهش داد.[3][4]

این درمان که توسط شرکت Intellia Therapeutics توسعه یافته است، نشان‌دهنده یک تغییر پارادایم در نحوه درمان بیماری‌های ژنتیکی است. تا کنون، تنها درمان تأیید شده CRISPR – کاسگوی (Casgevy)، که برای بیماری سلول داسی‌شکل استفاده می‌شود – متکی بر رویکرد «برون‌تنی» (ex vivo) بود، که در آن سلول‌های بنیادی بیمار استخراج، طی چندین ماه در آزمایشگاه ویرایش و سپس پس از شیمی‌درمانی طاقت‌فرسا دوباره تزریق می‌شدند.[5][8]

در مقابل، lonvo-z یک درمان «درون‌تنی» (in vivo) است. این درمان به صورت یک تزریق وریدی یک‌باره در یک محیط سرپایی استاندارد ارائه می‌شود و DNA بیمار را مستقیماً در داخل بدن او ویرایش می‌کند. موفقیت کارآزمایی جهانی HAELO، که در مجله پزشکی نیوانگلند منتشر شد، اولین اثبات قطعی را ارائه می‌دهد که این رویکرد سیستمیک در مقیاس بزرگ هم بسیار مؤثر و هم ایمن است.[1][2]

آنژیوادم ارثی یک اختلال ژنتیکی نادر و بالقوه تهدیدکننده زندگی است که تقریباً از هر ۵۰,۰۰۰ نفر یک نفر را تحت تأثیر قرار می‌دهد. بیماران مبتلا به این عارضه دارای جهشی هستند که باعث تولید بیش از حد پپتیدی به نام برادی‌کینین (bradykinin) می‌شود. این تولید بیش از حد منجر به تورم ناگهانی، غیرقابل پیش‌بینی و شدید در قسمت‌های مختلف بدن، از جمله صورت، اندام‌ها، دستگاه گوارش و مجاری تنفسی می‌شود.[6][7]

هنگامی که تورم در گلو یا مجاری تنفسی رخ می‌دهد، می‌تواند منجر به خفگی کشنده شود. برای مدیریت این تهدید دائمی، بیماران معمولاً به بار سنگینی از داروهای پیشگیرانه مزمن متکی هستند که نیاز به تزریق یا انفوزیون‌های مکرر دارند و همیشه حملات ناگهانی را متوقف نمی‌کنند.[3][5]

کارآزمایی فاز ۳ HAELO شامل ۸۰ بیمار ۱۶ ساله و بالاتر بود که به طور تصادفی برای دریافت یک دوز ۵۰ میلی‌گرمی lonvo-z یا دارونما (placebo) انتخاب شدند. نقطه پایانی اولیه، نرخ ماهانه حملات تورمی تأیید شده توسط محققان را از هفته ۵ تا هفته ۲۸ پس از تزریق اندازه‌گیری کرد.[1][4]

نتایج به طرز چشمگیری مثبت بود. بیماران در گروه دارونما به طور متوسط ۲.۱۰ حمله در ماه را تجربه کردند. در مقابل، کسانی که درمان CRISPR را دریافت کردند، نرخ حملاتشان به تنها ۰.۲۶ در ماه کاهش یافت – یک کاهش نسبی ۸۷ درصدی.[1][8]

حتی قابل توجه‌تر اینکه، ۶۲ درصد از بیمارانی که با lonvo-z درمان شدند، در طول دوره ارزیابی شش‌ماهه کاملاً بدون حمله شدند و دیگر نیازی به مصرف داروهای پیشگیرانه مداوم نداشتند. در گروه دارونما، تنها ۱۱ درصد به این وضعیت دست یافتند.[4][7]

داده‌ها همچنین نشان‌دهنده کاهش ۹۱ درصدی در حملات متوسط تا شدید و کاهش ۸۹ درصدی در حملاتی بود که نیاز به درمان اورژانسی در صورت تقاضا داشتند. برای جمعیتی از بیماران که به زندگی در ترس دائمی از اپیزود غیرقابل پیش‌بینی بعدی عادت کرده‌اند، این معیارها نشان‌دهنده یک تحول عمیق در زندگی روزمره است.[4][7]

مکانیسم پشت lonvo-z متکی بر دقت فناوری CRISPR-Cas9 همراه با یک وسیله انتقال پیچیده است. این درمان از نانوذرات لیپیدی (Lipid Nanoparticles) – حباب‌های چربی میکروسکوپی مشابه آنچه در واکسن‌های mRNA کووید-۱۹ استفاده می‌شود – برای انتقال ایمن دستورالعمل‌های ویرایش ژن از طریق جریان خون استفاده می‌کند.[4][6]

پس از تزریق، این نانوذرات لیپیدی به طور طبیعی به سمت کبد هدایت می‌شوند و توسط سلول‌های کبدی (هپاتوسیت‌ها) جذب می‌گردند. در داخل سلول‌های کبدی، نانوذرات دو جزء را آزاد می‌کنند: RNA پیام‌رسان که «قیچی مولکولی» Cas9 را تولید می‌کند، و یک RNA راهنما که آن قیچی‌ها را به یک مکان بسیار خاص در ژنوم هدایت می‌کند.[4][7]

هدف، ژن KLKB1 است که مسئول تولید پره‌کالیکرئین (prekallikrein) است؛ یک پروتئین پیش‌ساز که در نهایت باعث تولید بیش از حد برادی‌کینین می‌شود. با ایجاد یک برش دقیق در ژن KLKB1، سیستم CRISPR آن را به طور دائمی غیرفعال می‌کند.[3][7]

آزمایشات خون در این کارآزمایی تأیید کرد که مکانیسم بیولوژیکی دقیقاً همانطور که طراحی شده بود کار می‌کند. ظرف دو هفته پس از تزریق، سطح کل کالیکرئین پلاسما در بیماران تقریباً ۶۵ درصد کاهش یافت و در آن سطح سرکوب شده ثابت ماند، که به طور مؤثری آبشار بیولوژیکی ایجادکننده تورم را متوقف کرد.[4][8]

ایمنی همیشه نگرانی اصلی هنگام تغییر دائمی DNA بیمار است، به ویژه با یک تزریق سیستمیک. داده‌های کارآزمایی HAELO اطمینان زیادی به جامعه علمی داد. هیچ عارضه جانبی جدی و همچنین هیچ عارضه جانبی درجه ۳ یا بالاتر در گروه درمانی گزارش نشد.[1][4]

شایع‌ترین عوارض جانبی، واکنش‌های خفیف تا متوسط مرتبط با تزریق، سردرد و خستگی بودند که همگی به سرعت برطرف شدند. نکته مهم این است که محققان هیچ نشانه‌ای از سمیت کبدی که گهگاه مانع سایر درمان‌های ژنی سیستمیک شده است، مشاهده نکردند، که ایمنی پلتفرم انتقال نانوذرات لیپیدی را تأیید می‌کند.[1][8]

فراتر از معیارهای بالینی، این درمان باعث افزایش چشمگیر رفاه بیماران شد. نمرات کیفیت زندگی در مقیاس کیفیت زندگی آنژیوادم (Angioedema Quality of Life) به میزان ۱۷ واحد بهبود یافت – تقریباً سه برابر آستانه ۶ واحدی که از نظر بالینی معنی‌دار تلقی می‌شود. بیماران کاهش چشمگیری در اضطراب و آزادی جدیدی از بار لجستیکی مدیریت بیماری مزمن گزارش کردند.[4][7]

Intellia Therapeutics قبلاً یک درخواست مجوز بیولوژیک (Biologics License Application) را به صورت چرخشی (rolling submission) با سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) آغاز کرده است. از آنجایی که FDA اجازه ارسال چرخشی را برای درمان‌هایی با عنوان «دستاورد پیشگامانه» می‌دهد، این سازمان می‌تواند بخش‌هایی از درخواست را به محض تکمیل شدن بررسی کند و روند نظارتی را تسریع بخشد.[3][6]

اگر FDA تأییدیه را صادر کند، lonvo-z می‌تواند در نیمه اول سال ۲۰۲۷ در ایالات متحده عرضه شود و رسماً عصر تجاری پزشکی CRISPR درون‌تنی را آغاز کند. این تأییدیه نه تنها استاندارد مراقبت برای آنژیوادم ارثی را تغییر می‌دهد، بلکه به عنوان یک یخ‌شکن نظارتی برای مجموعه‌ای از درمان‌های مشابه عمل خواهد کرد.[5][6]

موفقیت سیستم انتقال نانوذرات لیپیدی که کبد را هدف قرار می‌دهد، مسیری روشن برای درمان بسیاری از بیماری‌های ژنتیکی دیگر که منشأ آنها سلول‌های کبدی هستند، باز می‌کند. محققان در حال حاضر در حال پیشبرد کارآزمایی‌های CRISPR درون‌تنی برای شرایطی مانند آمیلوئیدوز ترانس‌تیرتین و کمبود آلفا-۱ آنتی‌تریپسین هستند، که از همان مکانیسم انتقال، تنها با یک RNA راهنمای متفاوت استفاده می‌کنند.[2][8]

برای جامعه پزشکی، کارآزمایی HAELO یک لحظه سرنوشت‌ساز است. این کار ثابت می‌کند که فناوری CRISPR برنده جایزه نوبل می‌تواند با خیال راحت و مؤثر در داخل بدن انسان به کار گرفته شود و یک بیماری ژنتیکی مادام‌العمر و تهدیدکننده زندگی را به بیماری‌ای تبدیل کند که می‌تواند در یک بعدازظهر به طور عملکردی درمان شود.[2][5]