درمان CAR-T درون‌تنی (In Vivo) نیاز به تولید آزمایشگاهی را حذف می‌کند و درمان انقلابی را مقیاس‌پذیر و مقرون‌به‌صرفه می‌سازد.

برای بیش از یک دهه، درمان سلول‌های T با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR-T) یکی از معجزه‌آساترین، اما از نظر لجستیکی طاقت‌فرساترین، پیشرفت‌ها در پزشکی مدرن بوده است. این روش با برنامه‌ریزی مجدد ژنتیکی سلول‌های ایمنی خود بیمار برای شکار سرطان، بدخیمی‌های خونی که قبلاً کشنده تلقی می‌شدند را درمان کرده است. با این حال، فرآیند استاندارد «برون‌تنی» (ex vivo) مستلزم استخراج گلبول‌های سفید بیمار، ارسال آن‌ها به یک مرکز تولید تخصصی، مهندسی آن‌ها با یک وکتور ویروسی، و تکثیر آن‌ها طی سه تا چهار هفته است.[3][6]

در طول این انتظار طاقت‌فرسا، سرطان‌های تهاجمی اغلب پیشرفت می‌کنند و بیماران باید تحت شیمی‌درمانی سخت «حذف لنفوسیت» (lymphodepleting) قرار گیرند تا قبل از تزریق مجدد سلول‌های مهندسی‌شده، فضایی در مغز استخوان خود ایجاد کنند. علاوه بر این، فرآیند تولید سفارشی، هزینه را به ۴۰۰,۰۰۰ تا ۵۰۰,۰۰۰ دلار برای هر بیمار می‌رساند و دسترسی به آن را به شدت محدود به مراکز پزشکی نخبه در کشورهای ثروتمند می‌کند.[2][3]

اکنون، همگرایی داده‌های کارآزمایی بالینی و پیشرفت‌های پیش‌بالینی در سال ۲۰۲۶ نشان می‌دهد که این گلوگاه تولید در شرف شکستن است. محققان با موفقیت در حال استفاده از درمان CAR-T «درون‌تنی» (in vivo) هستند—روشی که دستورالعمل‌های برنامه‌ریزی مجدد ژنتیکی را مستقیماً به جریان خون بیمار می‌رساند و به طور کامل آزمایشگاه را دور می‌زند. این رویکرد با تبدیل بدن خود بیمار به بیوراکتور، نویدبخش تبدیل یک محصول سلولی سفارشی نیم میلیون دلاری به یک داروی بیولوژیک آماده است.[3][6]

این مکانیسم متکی بر حامل‌های پیشرفته تحویل، عمدتاً نانوذرات لیپیدی هدفمند (LNPs) و وکتورهای ویروسی مهندسی‌شده است. برخلاف نانوذرات لیپیدی با طیف گسترده که در واکسن‌های mRNA استفاده می‌شوند و وارد انواع سلول‌ها می‌شوند، این نانوذرات نسل بعدی با آنتی‌بادی‌های خاصی—مانند ضد CD4 یا ضد CD8—تزئین شده‌اند که به عنوان چراغ‌های راهنما عمل می‌کنند. هنگامی که به صورت وریدی تزریق می‌شوند، کبد را دور زده و منحصراً به سلول‌های T در گردش بیمار متصل می‌شوند.[3][7]

پس از اتصال، حامل با غشای سلولی ادغام شده و محموله ژنتیکی خود را رسوب می‌دهد. اگر محموله mRNA باشد، سلول T به طور موقت این دستورالعمل‌ها را ترجمه می‌کند تا گیرنده‌های شکارکننده سرطان را روی سطح خود بسازد. اگر محموله از یک وکتور لنتی‌ویروسی یا یک سیستم ترانسپوزون DNA هدفمند استفاده کند، دستورالعمل‌ها به طور دائمی در ژنوم سلول T ادغام می‌شوند و ارتشی ماندگار و خودتکثیرشونده از قاتلان سرطان ایجاد می‌کنند.[1][3]

وعده نظری این رویکرد در اوایل سال جاری وارد واقعیت بالینی شد. در نشست انجمن هماتولوژی آمریکا، محققان دانشگاه سیدنی یافته‌های اولیه کارآزمایی فاز اول inMMyCAR را ارائه کردند، که اولین مطالعه انسانی یک درمان CAR-T درون‌تنی (KLN-1010) برای میلوم مولتیپل بود. نتایج، جامعه انکولوژی را شوکه کرد و مشخصات ایمنی و اثربخشی را نشان داد که با بهترین درمان‌های برون‌تنی رقابت می‌کند.[2][5]

مهم‌تر از همه، کارآزمایی KLN-1010 تا ماه اول، ۱۰۰ درصد پاسخ‌های منفی بیماری باقیمانده قابل اندازه‌گیری (MRD) اولیه را به دست آورد. بیماران این درمان را از طریق یک تزریق ساده وریدی و بدون نیاز به شیمی‌درمانی سمی پیش‌شرط دریافت کردند. محققان خاطرنشان کردند که سلول‌های CAR-T تولید شده درون‌تنی به سرعت تکثیر یافتند، در حدود روز ۱۵ به اوج رسیدند و یک فنوتیپ حافظه پایدار در مغز استخوان ایجاد کردند.[2]

محققان اصلی گزارش دادند: «ما نشان داده‌ایم که حذف لنفوسیت برای تولید و تکثیر سلول‌های T-CAR درون‌تنی ضروری نیست.» آن‌ها اشاره کردند که مشخصات ایمنی مطلوب، امکان‌پذیری بالای تجویز سرپایی را فراهم می‌کند. حذف نیاز به شیمی‌درمانی نه تنها بیماران را از سرکوب شدید سیستم ایمنی و بستری شدن در بیمارستان نجات می‌دهد، بلکه هزینه کلی مراقبت را نیز به شدت کاهش می‌دهد.[2][5]

در حالی که کارآزمایی‌های اولیه انسانی در حال اثبات مفهوم در سرطان‌های خون هستند، پیشرفت‌های موازی در حال گسترش دامنه این فناوری هستند. در مارس ۲۰۲۶، محققان در مؤسسه ژنومیک نوآور (Innovative Genomics Institute)—که شامل دانشگاه کالیفرنیا سانفرانسیسکو و دانشگاه کالیفرنیا برکلی است—یک مطالعه مهم در نشریه Nature منتشر کردند که یک روش غیرویروسی جدید را نشان می‌داد که قادر به ادغام مستقیم توالی‌های بزرگ DNA در سلول‌های T در داخل موجودات زنده است.[1][4]

این رویکرد هدفمند با موفقیت لوسمی تهاجمی، میلوم مولتیپل و، مهم‌تر از همه، تومورهای جامد را در مدل‌های موش انسانی‌شده درمان کرد. تومورهای جامد به طور تاریخی در برابر درمان سنتی CAR-T مقاومت کرده‌اند زیرا سلول‌های مهندسی‌شده برای نفوذ به ریزمحیط تومور دچار مشکل می‌شوند و به سرعت خسته می‌گردند. تولید مداوم و پویا سلول‌های CAR-T تازه در داخل بدن ممکن است فشار ایمنی پایداری را فراهم کند که برای شکستن این دفاع‌های تومور جامد مورد نیاز است.[1][3][4]

این حوزه در حال حاضر در حال پیمایش یک شکاف استراتژیک بین مکانیسم‌های تحویل ویروسی و غیرویروسی است که هر کدام برای اهداف درمانی متفاوتی مناسب هستند. وکتورهای لنتی‌ویروسی و ویروسی مرتبط با آدنو (AAV) ادغام ژنومی دائمی را ارائه می‌دهند که برای نظارت طولانی‌مدت مورد نیاز برای حفظ سرطان‌های تهاجمی در حالت بهبودی ضروری است. با این حال، وکتورهای ویروسی خطرات ذاتی دارند، از جمله جهش‌زایی ادخالی (insertional mutagenesis)—احتمال اینکه ژن وارد شده عملکرد طبیعی سلولی را مختل کرده و بدخیمی‌های ثانویه را تحریک کند.[3][7]

در مقابل، نانوذرات لیپیدی حاوی mRNA بیان موقتی را ارائه می‌دهند. سلول‌های T گیرنده آنتی‌ژن کایمریک را برای چند روز یا چند هفته بیان می‌کنند و سپس mRNA تخریب می‌شود. در حالی که این ممکن است برای سرطان نیاز به دوزهای مکرر داشته باشد، اما به عنوان یک «جام مقدس» برای درمان بیماری‌های خودایمنی مانند لوپوس و مولتیپل اسکلروزیس در حال ظهور است.

یک سلول CAR-T موقتی که به طور موقت سلول‌های B سرکش را از بین می‌برد و سپس محو می‌شود، می‌تواند سیستم ایمنی را بدون باقی گذاشتن تغییرات ژنتیکی دائمی و بالقوه خطرناک، بازنشانی کند.[3][6][7]

با وجود خوش‌بینی فراوان، عدم قطعیت‌های بالینی و نظارتی قابل توجهی باقی مانده است. نگرانی اصلی در مورد هر داروی ژنتیکی درون‌تنی، انتقال ژن به اهداف ناخواسته (off-target transfection) است. اگر حامل‌های تحویل به اشتباه محموله خود را در سلول‌های کبد، سلول‌های اپیتلیال یا بخش‌های ایمنی ناخواسته رسوب دهند، می‌تواند واکنش‌های خودایمنی شدید یا سمیت اندام را تحریک کند.[3][6]

علاوه بر این، مسیر نظارتی برای CAR-T درون‌تنی هنوز ناشناخته است. CAR-T سنتی برون‌تنی به عنوان یک سلول‌درمانی تنظیم می‌شود، با بررسی‌های دقیق کنترل کیفیت که بر روی سلول‌های مهندسی‌شده قبل از تزریق انجام می‌گیرد. درمان‌های درون‌تنی مرز بین ژن‌درمانی و بیولوژیک‌ها را محو می‌کنند و از تنظیم‌کنندگان می‌خواهند که ایمنی حامل تحویل، محموله، و تغییرپذیری بیولوژیکی غیرقابل پیش‌بینی محیط داخلی بیمار را ارزیابی کنند.[4][6]

اگر بتوان این موانع را برطرف کرد، دموکراتیزه شدن سلول‌درمانی یکی از بزرگترین جهش‌ها در عدالت جهانی سلامت خواهد بود. در حال حاضر، زیرساخت‌های مورد نیاز برای تولید برون‌تنی، درمان CAR-T را به مراکز تخصصی در آمریکای شمالی، اروپا و بخش‌هایی از آسیا محدود می‌کند. بیماران در کشورهای در حال توسعه، یا حتی مناطق روستایی کشورهای ثروتمند، عملاً از این درمان‌های نجات‌بخش محروم هستند.[4][5]

با گذار به یک مدل آماده، CAR-T درون‌تنی می‌تواند در مقیاس بزرگ در تأسیسات بیولوژیک سنتی تولید شود، به صورت جهانی در شبکه‌های زنجیره سرد استاندارد حمل شود و در کلینیک‌های محلی تجویز گردد. این تغییر از یک پروژه مهندسی سلولی سفارشی و یک‌ماهه به یک تزریق ساده وریدی در همان روز، می‌تواند اقتصاد انکولوژی را بازنویسی کند و سرانجام به وعده ایمونوتراپی درمانی و در دسترس جامه عمل بپوشاند.[1][6]