کارآزمایی مهم ایمنی‌درمانی: ۳۳ درصد بیماران سرطان کولورکتال MSS که قبلاً غیرقابل درمان بودند، سه سال زنده ماندند

در طول دهه گذشته، متخصصان سرطان‌شناسی (انکولوژیست‌ها) سرطان روده بزرگ را به دو دسته بسیار نابرابر تقسیم کرده‌اند. حدود پنج درصد بیماران دارای تومورهایی با یک امضای ژنتیکی خاص به نام MSI-H هستند که به ایمنی‌درمانی مدرن پاسخ فوق‌العاده‌ای می‌دهند. ۹۵ درصد دیگر دارای تومورهای ریزماهواره پایدار (MSS) هستند که به شدت در برابر سیستم ایمنی مقاومند. برای این بیماران، انقلاب ایمنی‌درمانی که درمان ملانوما و سرطان ریه را متحول کرد، هرگز به وقوع نپیوست.[4]

سرطان کولورکتال MSS مدت‌هاست که به عنوان تومور «سرد» نهایی شناخته می‌شود. این تومور یک ریزمحیط متراکم و خصمانه ایجاد می‌کند که از نظر فیزیکی و شیمیایی سلول‌های T بدن را بیرون نگه می‌دارد و داروهای استاندارد تقویت‌کننده سیستم ایمنی را کاملاً بی‌اثر می‌کند. هنگامی که بیماری متاستاز می‌دهد و شیمی‌درمانی استاندارد شکست می‌خورد، پیش‌آگهی تاریخی آن بسیار تیره بوده و بقا تنها در حد چند ماه اندازه‌گیری می‌شد.[4][5]

امروز، این پارادایم تیره اساساً تغییر کرد. داده‌های کارآزمایی مهم فاز ۳ که در مجله پزشکی نیوانگلند (The New England Journal of Medicine) منتشر شده، نشان می‌دهد که یک ترکیب جدید ایمنی‌درمانی نسل بعدی، با موفقیت از سد دفاعی سرطان کولورکتال MSS عبور کرده است. این کارآزمایی نرخ بقای کلی ۳۳ درصدی را در نقطه سه ساله برای بیمارانی که بیماری متاستاتیک و تحت درمان‌های سنگین قبلی داشتند، نشان داد.[1][3]

برای درک بزرگی این دستاورد، انکولوژیست‌ها به خطوط پایه تاریخی اشاره می‌کنند. پیش از این کارآزمایی، بیمارانی که شیمی‌درمانی استاندارد برای سرطان کولورکتال MSS متاستاتیک را به پایان رسانده بودند، نرخ بقای سه ساله کمتر از پنج درصد داشتند. چهار برابر کردن این رقم، یکی از مهم‌ترین جهش‌ها در انکولوژی دستگاه گوارش در یک نسل محسوب می‌شود.[2]

مکانیسم پشت این پیشرفت متکی بر تغییر اجباری و خشن ریزمحیط تومور است. ایمنی‌درمانی‌های استاندارد، مانند کیترودا (Keytruda) یا اپدیوو (Opdivo)، با برداشتن ترمز از روی سلول‌های T موجود عمل می‌کنند. اما اگر از ابتدا هیچ سلول T در داخل تومور وجود نداشته باشد، برداشتن ترمز هیچ کاری انجام نمی‌دهد. تومور سرد باقی می‌ماند و به رشد خود ادامه می‌دهد.[4][6]

پروتکل درمانی جدید از یک رویکرد دوگانه استفاده می‌کند. این روش یک مهارکننده استاندارد PD-1 را با یک مهارکننده CTLA-4 تقویت‌شده با Fc که به طور اساسی مهندسی مجدد شده، ترکیب می‌کند. این آنتی‌بادی اصلاح‌شده فقط یک نقطه بازرسی را مسدود نمی‌کند؛ بلکه به طور فعال سلول‌های T تنظیم‌کننده (سلول‌های «سرکوبگر» که تومورها برای پنهان شدن از آن‌ها استفاده می‌کنند) را کاهش می‌دهد، در حالی که همزمان سلول‌های ایمنی کشنده سرطان را مستقیماً به بستر تومور می‌کشاند.[3]

با تغییر فعالانه ساختار فیزیکی ریزمحیط تومور، این ترکیب عملاً یک تومور سرد را به تومور داغ تبدیل می‌کند. هنگامی که سلول‌های ایمنی وارد دروازه‌ها می‌شوند، مهارکننده ثانویه PD-1 تضمین می‌کند که آن‌ها فعال و تهاجمی باقی بمانند و به سیستم ایمنی خود بیمار اجازه می‌دهد تا سلول‌های سرطانی را شناسایی و از بین ببرد.[3][6]

مجموعه شواهد پشتیبان این مکانیسم قوی است. کارآزمایی فاز ۳، ۳۴۲ بیمار را در ۸۰ مرکز جهانی ثبت نام کرد. هر شرکت‌کننده دارای بیماری متاستاتیک بود که پس از حداقل دو دوره قبلی شیمی‌درمانی تهاجمی پیشرفت کرده بود. آن‌ها، طبق تمام تعاریف بالینی، گزینه‌های درمانی متعارف دیگری نداشتند.[5]

نقطه پایانی اولیه این کارآزمایی، بقای کلی بود. بیمارانی که ترکیب جدید ایمنی‌درمانی را دریافت کردند، به میانگین بقای کلی ۱۴.۲ ماه دست یافتند، در مقایسه با تنها ۷.۱ ماه برای کسانی که درمان نجات استاندارد را دریافت کردند. اما در کارآزمایی‌های ایمنی‌درمانی، میانگین بقا تنها نیمی از داستان را بیان می‌کند.[1][3]

ویژگی واقعی یک ایمنی‌درمانی موفق، «دنباله منحنی» است—درصد بیمارانی که به پاسخ‌های عمیق و پایدار دست می‌یابند که سال‌ها دوام می‌آورند. در این کارآزمایی، منحنی بقا در نقطه ۳۶ ماهگی روی ۳۳ درصد تثبیت شد. برای این بیماران، سرطان یا به طور کامل ریشه‌کن شده یا به یک وضعیت مزمن قابل مدیریت تثبیت شده است.[2][3]

اسکن‌های انجام شده از گروه پاسخ‌دهنده، کوچک شدن چشمگیر تومور را نشان داد، به طوری که برخی بیماران پاسخ‌های متابولیک کامل را تجربه کردند که در آن هیچ سرطان فعالی در اسکن PET قابل تشخیص نبود. این سطح از پاسخ عمیق در سرطان کولورکتال MSS مقاوم، قبلاً از نظر بیولوژیکی غیرممکن تلقی می‌شد.[1][2]

با این حال، مجموعه شواهد همچنین نیازمند شفافیت در مورد محدودیت‌های درمان است. بارزترین عدم قطعیت، ۶۷ درصد بیمارانی هستند که تا نقطه سه ساله زنده نماندند. در حالی که یک سوم بیماران یک دگرگونی معجزه‌آسا را تجربه کردند، اکثریت هنوز در نهایت تسلیم پیشرفت بیماری شدند، که نشان می‌دهد دفاع تومور به طور کامل شکسته نشده است.[6]

علاوه بر این، تبدیل سیستم ایمنی به یک قاتل فوق‌تهاجمی سرطان، با آسیب‌های جانبی شدیدی همراه است. تقریباً ۲۲ درصد از بیماران در این کارآزمایی عوارض جانبی مرتبط با سیستم ایمنی درجه ۳ یا بالاتر را تجربه کردند. این موارد شامل کولیت شدید، هپاتیت و اختلالات غدد درون‌ریز بود که نیاز به بستری شدن در بیمارستان و استروئیدهای با دوز بالا برای جلوگیری از حمله سیستم ایمنی به اندام‌های سالم داشت.[3]

چالش فوری برای جامعه انکولوژی، شناسایی نشانگرهای زیستی (بیومارکرها) است که بتوانند پیش‌بینی کنند کدام بیماران در گروه خوش‌شانس ۳۳ درصدی قرار خواهند گرفت. در حال حاضر، هیچ آزمایش خون یا بافت قابل اعتمادی برای تعیین اینکه چه کسی به این ترکیب پاسخ خواهد داد و چه کسی تنها عوارض جانبی سمی را بدون مزیت بقا تحمل خواهد کرد، وجود ندارد.[1][6]

با وجود این موانع، پیامدهای این داده‌ها فراتر از سرطان روده بزرگ است. با اثبات این که می‌توان یک تومور سرد را به صورت شیمیایی مجبور کرد تا داغ شود، محققان اکنون یک طرح کلی برای حمله به سایر سرطان‌های مقاوم به ایمنی‌درمانی، از جمله تومورهای پانکراس و پروستات، در اختیار دارند.[2][4]

کارآزمایی‌های بالینی در حال حاضر در حال بازطراحی هستند تا این ترکیب را به خطوط درمانی اولیه منتقل کنند. اگر این درمان بتواند نرخ بقای طولانی‌مدت ۳۳ درصدی را در بیمارانی که سیستم ایمنی آن‌ها توسط سال‌ها شیمی‌درمانی آسیب دیده، به دست آورد، انکولوژیست‌ها بسیار خوشبین هستند که این روش در صورت تجویز بلافاصله پس از تشخیص اولیه بیمار، چه دستاوردهایی خواهد داشت.[5][6]