کشف مهم: غیرفعال کردن یک پروتئین واحد (میچ) چربی‌سوزی را فوق‌العاده تقویت کرده و مانع تشکیل سلول‌های چربی جدید می‌شود.

عصر مدرن داروهای کاهش وزن با یک پیروزی انکارناپذیر، اما همراه با یک مصالحه آرام و مداوم تعریف شده است. داروهایی مانند اوزمپیک (Ozempic) و وگووی (Wegovy) که از هورمون GLP-1 تقلید می‌کنند، با ایجاد کاهش وزن سریع و تقریباً بدون زحمت، مراقبت از چاقی را متحول کرده‌اند. با این حال، این پیروزی متابولیک با یک هزینه فیزیولوژیکی همراه است: بیماران اغلب در کنار چربی بدن، مقدار قابل توجهی از توده عضلانی بدون چربی خود را نیز از دست می‌دهند. برای محققان، این پویایی، مرز بزرگ بعدی در علم متابولیسم را مشخص کرده است. هدف نهایی دیگر فقط کاهش وزن نیست، بلکه سوزاندن انتخابی چربی در عین حفظ یا حتی تقویت قدرت و استقامت عضلانی است.[1][5]

اکنون، یک کشف مهم که در ژورنال EMBO منتشر شده است، نشان می‌دهد که ماشین‌آلات بیولوژیکی لازم برای دستیابی به این تعادل دقیق، از قبل در داخل سلول‌های انسانی وجود دارد. دانشمندان در انستیتوی علوم وایزمن (Weizmann Institute of Science) یک پروتئین خاص را شناسایی کرده‌اند که به طور رسمی با نام MTCH2 شناخته می‌شود، اما به طور خودمانی "میچ" (Mitch) نامیده شده است؛ این پروتئین به عنوان یک تنظیم‌کننده اصلی انرژی سلولی عمل می‌کند. محققان با غیرفعال کردن این پروتئین واحد در رده‌های سلولی انسانی، یک تغییر متابولیک عمیق را تحریک کردند. سلول‌های تغییر یافته وارد یک وضعیت فراسوخت‌وسازی (هایپرمتابولیک) شدند که در آن چربی را با سرعت بیشتری می‌سوزاندند و همزمان توانایی خود را برای تشکیل سلول‌های ذخیره‌کننده چربی جدید از دست دادند.[2][3]

برای درک اینکه چگونه خاموش کردن یک پروتئین واحد می‌تواند سرنوشت متابولیک یک سلول را بازنویسی کند، باید به میتوکندری‌ها نگاه کرد—نیروگاه‌های میکروسکوپی مسئول تبدیل مواد مغذی به انرژی قابل استفاده. در سلول‌های سالم و عادی، میتوکندری‌ها بسیار پویا هستند. آن‌ها به طور مداوم در فرآیندی به نام همجوشی میتوکندریایی (mitochondrial fusion) با هم ادغام می‌شوند و شبکه‌های بزرگ‌تر و متصلی را تشکیل می‌دهند که به آن‌ها اجازه می‌دهد انرژی را با حداکثر کارایی تولید کنند. پروتئین MTCH2 درست در لبه این میتوکندری‌ها قرار دارد و به عنوان یک مهارکننده ساختاری حیاتی عمل می‌کند که این فرآیند همجوشی را تسهیل می‌نماید.[2][4]

هنگامی که محققان انستیتوی وایزمن از مهندسی ژنتیک برای حذف پروتئین میچ از سلول‌های انسانی استفاده کردند، شبکه‌های میتوکندریایی فروپاشیدند. بدون مهارکننده ساختاری خود، میتوکندری‌ها به واحدهای کوچک‌تر و تکه‌تکه تقسیم شدند. همانطور که انتظار می‌رفت، این تکه‌تکه شدن باعث شد سلول‌ها در تولید انرژی بسیار ناکارآمد شوند. اما سلول‌ها به جای خاموش شدن، وحشت کرده و جبران کردند. آن‌ها وارد وضعیت اضافه کاری متابولیک شدند و برای تأمین نیازهای انرژی پایه خود، شروع به مصرف مقادیر زیادی سوخت خام—کربوهیدرات‌ها، اسیدهای آمینه و به ویژه چربی‌ها—کردند.[2][3]

این جبران فراسوخت‌وسازی، دامنه واقعی نفوذ میچ بر انتخاب سوخت سلولی را آشکار کرد. سلول‌های انسانی معمولی معمولاً برای حفظ خود به ترکیبی متعادل از کربوهیدرات‌ها و پروتئین‌ها متکی هستند. با این حال، محققان مشاهده کردند که سلول‌های فاقد میچ، رژیم غذایی خود را به طور اساسی تغییر دادند و تقریباً به طور انحصاری به اسیدهای چرب به عنوان منبع اصلی انرژی خود روی آوردند. سلول‌ها آنقدر به چربی نیاز پیدا کردند که شروع به تخریب ساختار خود برای استفاده از آن به عنوان سوخت کردند تا میتوکندری‌های تکه‌تکه شده را فعال نگه دارند.[2][3]

پروفسور آتان گروس (Atan Gross)، محقق ارشد انستیتوی وایزمن که آزمایشگاهش این مطالعه را انجام داد، توضیح داد: «ما کشف کردیم که حذف میچ منجر به کاهش عمده چربی‌ها در غشاها می‌شود.» سلول‌ها به طور فعال مولکول‌های مرتبط با چربی را از غشاهای بیرونی محافظ خود بیرون می‌کشیدند، آن‌ها را تجزیه می‌کردند و به کوره‌های سلولی هدایت می‌کردند تا به عنوان سوخت سوزانده شوند. این مشاهده تیم را به یک نتیجه‌گیری قطعی رساند: پروتئین MTCH2 داور نهایی این است که آیا یک سلول انسانی تصمیم به ذخیره چربی برای آینده می‌گیرد یا آن را فوراً برای بقا می‌سوزاند.[3]

پیامدهای این وضعیت فراسوخت‌وسازی فراتر از صرفاً سوزاندن چربی موجود است. تیم تحقیقاتی، به رهبری سابیتا چوراسیا (Sabita Chourasia)، دانشجوی دکترا، رفتار بیش از صد ماده متابولیک مختلف را در سلول‌های اصلاح شده ردیابی کردند. آن‌ها کشف کردند که فقدان پروتئین میچ همچنین توانایی بدن برای تولید بافت چربی جدید را به شدت مختل می‌کند. این فرآیند، که به عنوان تمایز سلول‌های چربی شناخته می‌شود، معمولاً زمانی رخ می‌دهد که سلول‌های پیش‌ساز (progenitor cells) نابالغ، لیپیدها را جمع‌آوری کرده و به سلول‌های ذخیره‌کننده چربی اختصاصی تبدیل می‌شوند.[2][3]

هنگامی که محققان میچ را از این سلول‌های پیش‌ساز حذف کردند، محیط کاملاً برای سنتز چربی نامساعد شد. از آنجا که سلول‌ها به طور مداوم چربی‌های غشای خود را برای انرژی تجزیه می‌کردند، فاقد بلوک‌های ساختاری لازم برای رشد و تبدیل شدن به سلول‌های چربی بالغ بودند. سلول‌های پیش‌ساز به سادگی نمی‌توانستند قطرات لیپیدی مورد نیاز برای تمایز را جمع‌آوری کنند. محققان با خاموش کردن یک پروتئین، به طور همزمان تخریب چربی را تسریع کرده و ذخیره آتی آن را مسدود کردند.[2][3]

در حالی که داده‌های سلول‌های انسانی پیشگامانه هستند، هیجان واقعی پیرامون پروتئین میچ ناشی از مشاهدات غیرمعمول قبلی در مدل‌های حیوانی است. چندین سال پیش، پروفسور گروس و همکارانش آزمایشی را انجام دادند که در آن پروتئین MTCH2 را به طور خاص در بافت ماهیچه‌ای موش‌ها غیرفعال کردند. محققان انتظار داشتند که تکه‌تکه شدن میتوکندری‌ها حیوانات را ضعیف کند. در عوض، تغییر ژنتیکی چیزی را تولید کرد که به نظر می‌رسید موش‌های فوق‌العاده‌ای هستند و انتظارات متابولیک مرسوم را کاملاً بر هم زد.[3][4]

موش‌های فاقد میچ مقاومت شگفت‌انگیزی در برابر چاقی نشان دادند. حتی زمانی که با رژیم غذایی پرچرب تغذیه می‌شدند و فرصتی برای ورزش نداشتند، این حیوانات به طور قابل توجهی لاغر باقی ماندند. اما شگفت‌انگیزترین نتیجه وزن آن‌ها نبود؛ بلکه وضعیت فیزیکی آن‌ها بود. موش‌ها فیبرهای عضلانی بیشتری که نیازمند اکسیژن بودند، رشد دادند، عملکرد قلبشان بهبود یافت و در تست‌های استقامت فیزیکی به طور قابل توجهی بهتر از همتایان عادی ژنتیکی خود عمل کردند. آن‌ها مقادیر زیادی انرژی می‌سوزاندند، اما آن را به جای ذخیره چربی، به ظرفیت ورزشی هدایت می‌کردند.[3][4]

این داده‌های تاریخی حیوانی، زمینه حیاتی را برای اینکه چرا یافته‌های جدید سلول‌های انسانی چنین علاقه شدیدی را در میان محققان متابولیک ایجاد کرده است، فراهم می‌کند. نسل فعلی درمان‌های مبتنی بر اینکرتین، در حالی که در سرکوب اشتها و القای کاهش وزن بسیار مؤثر هستند، نسبت ماهیچه به چربی بدن را در سطح سلولی به طور اساسی تغییر نمی‌دهند. بیماران وزن کم می‌کنند زیرا کمتر می‌خورند، که به ناچار منجر به کاتابولیسم (تجزیه) بافت ماهیچه در کنار بافت چربی می‌شود.[1][5]

مسیر MTCH2 دقیقاً برعکس مکانیسم GLP-1 است. به جای گرسنگی دادن به بدن برای کاهش وزن، غیرفعال کردن میچ، بدن را وادار می‌کند تا چربی را از درون بسوزاند تا یک موتور عضلانی فوق‌العاده کارآمد را حفظ کند. این نشان می‌دهد که مکانیسم‌های بیولوژیکی حاکم بر ذخیره چربی و استقامت ورزشی، سیستم‌های جداگانه‌ای نیستند، بلکه دو روی یک سکه سلولی هستند که توسط یکپارچگی ساختاری میتوکندری‌ها تنظیم می‌شوند.[1][2][4]

تبدیل این سوئیچ سلولی به یک درمان انسانی قابل اجرا، یک چالش علمی بزرگ باقی می‌ماند. مطالعه فعلی بر مهندسی ژنتیک دقیق برای حذف فیزیکی ژن MTCH2 از رده‌های سلولی انسانی در یک محیط آزمایشگاهی کنترل شده متکی بود. توسعه یک داروی دارویی—یک قرص یا یک تزریق—که بتواند با خیال راحت و به طور موقت پروتئین میچ را در بافت زنده انسانی مهار کند، بدون ایجاد اثرات ناخواسته جانبی، نیازمند سال‌ها طراحی مولکولی دقیق و آزمایش ایمنی است.[1][2]

علاوه بر این، محققان باید پیامدهای بلندمدت وادار کردن سلول‌های انسانی به یک وضعیت فراسوخت‌وسازی دائمی را با دقت ارزیابی کنند. در حالی که میتوکندری‌های تکه‌تکه شده و مصرف سوخت شتابان نتایج مثبتی در موش‌ها و سلول‌های انسانی جدا شده ایجاد کردند، استرس مزمن سلولی گاهی اوقات می‌تواند منجر به پیری زودرس سلولی یا سایر عوارض متابولیک پیش‌بینی نشده شود. مشخصات ایمنی اختلال عمدی در همجوشی میتوکندریایی، مانع اصلی برای هر برنامه توسعه دارویی در آینده خواهد بود.[2][4]

با وجود این موانع اجرایی، شناسایی مکانیسم MTCH2 نشان‌دهنده یک تغییر پارادایم در نحوه برخورد علم با اپیدمی چاقی است. برای دهه‌ها، تمرکز بر محدود کردن کالری دریافتی یا مسدود کردن جذب مواد مغذی بوده است. تحقیقات انستیتوی وایزمن ثابت می‌کند که می‌توان با هدف قرار دادن ساختار فیزیکی میتوکندری‌ها، مصرف انرژی داخلی بدن را به طور چشمگیری افزایش داد و یک طرح کاملاً جدید برای مداخله متابولیک ارائه داد.[1][3]

در حالی که شرکت‌های دارویی برای توسعه نسل بعدی درمان‌های کاهش وزن رقابت می‌کنند، پروتئین میچ یک هدف جدید و جذاب را فراهم می‌کند. اگر محققان بتوانند با موفقیت مولکولی را طراحی کنند که با خیال راحت اثرات حذف MTCH2 را تقلید کند، می‌تواند درمانی را به ارمغان بیاورد که نه تنها چربی اضافی را ذوب می‌کند، بلکه به طور فعال استقامت عضلانی و سلامت متابولیک را نیز ترویج می‌دهد. این یک نگاه اجمالی وسوسه‌انگیز به آینده‌ای است که در آن درمان چاقی کمتر شبیه گرسنگی دادن و بیشتر شبیه تمرین ورزشی سلولی به نظر می‌رسد.[1][5]