موفقیت درمان CAR T در هدف قرار دادن بیماری خودایمنی و بازگرداندن تحرک به بیماران سندرم فرد سفت

برای دهه‌ها، تشخیص سندرم فرد سفت (SPS) به معنای مسیری یک‌طرفه به سوی ناتوانی پیشرونده بوده است. این اختلال عصبی نادر، که سیستم ایمنی بدن را علیه سیستم عصبی خود فرد برمی‌انگیزد، به تدریج عضلات را درگیر اسپاسم‌های دردناک می‌کند و اغلب بیماران را به ویلچرنشینی می‌کشاند. اما یک کارآزمایی بالینی برجسته قوی‌ترین شواهد را ارائه کرده است که این پیشرفت می‌تواند متوقف و حتی معکوس شود. محققان با انطباق یک روش درمانی سلولی که در ابتدا برای ریشه‌کن کردن سرطان خون طراحی شده بود، با موفقیت یک بازنشانی عمیق ایمنی را در بیماران مبتلا به SPS شدید ایجاد کرده و توانایی آن‌ها برای راه رفتن بدون کمک را بازگردانده‌اند.[1][6]

این مداخله متکی بر درمان سلول‌های T با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR T) است، یک فناوری برنده جایزه نوبل که در دهه گذشته انقلابی در انکولوژی (سرطان‌شناسی) ایجاد کرده است. این فرآیند هم ظریف و هم طاقت‌فرسا است. پزشکان سلول‌های T خود بیمار – سربازان پیاده سیستم ایمنی – را استخراج کرده و آن‌ها را در آزمایشگاه به صورت ژنتیکی مهندسی می‌کنند تا یک هدف سلولی خاص را شکار کنند. در مورد سرطان خون، هدف سلول‌های B سرطانی است. در مورد SPS، هدف یکسان است، اما هدف کاملاً متفاوت است: از بین بردن سلول‌های B سرکش مسئول حمله خودایمنی.[1][3]

سندرم فرد سفت عمدتاً توسط آنتی‌بادی‌های خودی (اتوآنتی‌بادی‌ها) هدایت می‌شود – به ویژه آنتی‌بادی‌هایی که به گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز (GAD65) حمله می‌کنند، آنزیمی که برای تولید انتقال‌دهنده عصبی بازدارنده گابا (GABA) حیاتی است. بدون گابای کافی برای آرام کردن سیگنال‌دهی عصبی، عضلات به طور غیرقابل کنترل تحریک می‌شوند. از آنجایی که سلول‌های B کارخانه‌های تولید این آنتی‌بادی‌های ضد GAD65 هستند، محققان فرض کردند که یک حمله هدفمند علیه کل جمعیت سلول‌های B می‌تواند حمله را از منبع آن قطع کند.[4]

برای آزمایش این فرضیه، یک گروه بالینی فاز ۱/۲ از بیماران مبتلا به SPS مقاوم به درمان – کسانی که تمام درمان‌های استاندارد، از جمله سرکوب‌کننده‌های ایمنی گسترده و ایمونوگلوبولین وریدی (IVIG) را امتحان کرده بودند – تحت عمل CAR T-cell قرار گرفتند. سلول‌های مهندسی شده برای جستجوی CD19 طراحی شده بودند، پروتئینی که تقریباً روی سطح تمام سلول‌های B بیان می‌شود. پس از تزریق مجدد به بیماران، سلول‌های CAR T به سرعت تکثیر شده و شروع به تخریب سیستماتیک جمعیت سلول‌های B کردند.[1]

نتایج بالینی و بیوشیمیایی، که در مجله پزشکی نیوانگلند (The New England Journal of Medicine) منتشر شد، برای یک بیماری خودایمنی عصبی بی‌سابقه بود. ظرف چند هفته پس از تزریق، سلول‌های B در گردش به صفر رسیدند. مهم‌تر از آن، سطح آنتی‌بادی‌های ضد GAD65 در خون بیماران به شدت کاهش یافت و تا شش ماهگی کاملاً غیرقابل تشخیص شد.[1]

با کاهش سطح اتوآنتی‌بادی‌ها، دگرگونی فیزیکی بیماران غیرقابل انکار شد. افرادی که به واکر، ویلچر نیاز داشتند یا کاملاً بستری بودند، شروع به بازیابی کنترل حرکتی ارادی کردند. بر اساس داده‌های کارآزمایی، ۸۰ درصد از گروه، توقف کامل اسپاسم‌های شدید و ناخواسته عضلانی را تجربه کردند. نمرات استاندارد شده تحرک، که سال‌ها در این بیماران به طور پیوسته در حال کاهش بود، مسیرهای صعودی شدید و پایداری را نشان داد.[1][6]

با این حال، عمیق‌ترین کشف این کارآزمایی در مورد اتفاقی است که پس از اتمام کار سلول‌های T مهندسی شده رخ داد. یک مطالعه مکانیسمی همراه در نیچر مدیسین (Nature Medicine) بازسازی ایمنی بلندمدت بیماران را پیگیری کرد. ماه‌ها پس از تخلیه اولیه سلول‌های B، مغز استخوان بیماران به طور طبیعی شروع به تولید نسل جدیدی از سلول‌های B کرد. نکته مهم این بود که این سلول‌های جدید «خام» (Naive) بودند – آن‌ها حافظه ایمنی‌ای را که قبلاً به آن‌ها دستور داده بود به سیستم عصبی حمله کنند، حمل نمی‌کردند.[2]

این پدیده نشان‌دهنده یک هدف نهایی در ایمونولوژی است: یک بازنشانی واقعی سیستم ایمنی. به جای اینکه بیماران را به مصرف مادام‌العمر داروهای سرکوب‌کننده ایمنی گسترده که آن‌ها را در برابر عفونت‌های روزمره بسیار آسیب‌پذیر می‌کند، متعهد سازد، مداخله CAR-T به عنوان یک راه‌اندازی مجدد یک‌باره عمل می‌کند. سیستم ایمنی تازه تولید شده به طور عادی عمل می‌کند، به واکسن‌ها و عوامل بیماری‌زا پاسخ می‌دهد، اما آنزیم GAD65 را که زمانی آن را دشمن می‌دانست، نادیده می‌گیرد.[2][3]

علیرغم اثربخشی عمیق، بسته شواهد پیرامون CAR-T در خودایمنی، هشدارهای قابل توجهی در مورد ایمنی دارد. در انکولوژی، CAR-T به دلیل ایجاد سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) – یک پاسخ التهابی عظیم و بالقوه کشنده – و همچنین سمیت عصبی شدید، بدنام است. با این حال، داده‌های کارآزمایی نشان‌دهنده مشخصات ایمنی به طور شگفت‌انگیزی ملایم برای گروه SPS است. محققان این امر را به تفاوت بار بیماری نسبت می‌دهند: بیماران خودایمنی تعداد طبیعی و نسبتاً کمی سلول B برای تخریب دارند، در حالی که بیماران سرطانی دارای توده‌های توموری عظیمی هستند که هنگام هدف قرار گرفتن، واکنش‌های التهابی انفجاری ایجاد می‌کنند.[1][2]

موفقیت در سندرم فرد سفت، موجی از شوک را در بخش گسترده‌تر بیوتکنولوژی ایجاد کرده است، زیرا ثابت می‌کند که این درمان می‌تواند از اثرات سد خونی مغزی عبور کرده و خودایمنی عصبی را برطرف کند. این موفقیت بلافاصله پس از موفقیت‌های مشابه و کوچک‌تر با استفاده از CAR-T CD19 برای درمان لوپوس اریتماتوز سیستمیک و اسکلروز سیستمیک به دست آمده است. اجماع در میان ایمونولوژیست‌ها به سرعت در حال تغییر است: بیماری‌های ناشی از اتوآنتی‌بادی ممکن است به طور عملکردی قابل درمان باشند.[3][6]

مانع اصلی برای پذیرش گسترده دیگر بیولوژیکی نیست، بلکه لجستیکی و اقتصادی است. درمان اتولوگ CAR-T نیازمند یک فرآیند تولید سفارشی برای تک تک بیماران است. سلول‌ها باید برداشت شوند، به یک مرکز تخصصی ارسال گردند، مهندسی شوند، گسترش یابند و دوباره ارسال شوند – یک زنجیره تأمین شکننده که سه تا چهار هفته طول می‌کشد. علاوه بر این، هزینه فعلی یک دوز واحد بیش از ۴۰۰,۰۰۰ دلار است، بدون احتساب بستری شدن در بیمارستان و شیمی‌درمانی پیش‌شرط مورد نیاز.[5]

برای پر کردن این شکاف، صنعت داروسازی به شدت در حال چرخش به سمت راه‌حل‌های نسل بعدی است. چندین شرکت در حال پیشبرد درمان‌های CAR-T آلوژنیک «آماده مصرف» (off-the-shelf) هستند که از سلول‌های اهداکننده استفاده می‌کنند که به صورت ژنتیکی ویرایش شده‌اند تا از رد شدن جلوگیری شود، و این امکان را فراهم می‌کند که به صورت انبوه تولید شده و در فریزرهای بیمارستان ذخیره شوند. برخی دیگر در حال بررسی درمان‌های RNA درون‌تنی (in vivo) هستند که سلول‌های T بیمار را مستقیماً در داخل بدن او از طریق یک تزریق ساده مهندسی می‌کنند و فرآیند آزمایشگاهی را به طور کامل دور می‌زنند.[3][5]

در حالی که این فناوری‌های مقیاس‌پذیر در مرحله پیش‌بالینی یا آزمایش‌های فاز اولیه باقی مانده‌اند، داده‌های فعلی برای CAR-T اتولوگ به عنوان یک نقطه عطف بزرگ محسوب می‌شود. برای بیماران مبتلا به سندرم فرد سفت، بیماری‌ای که با چنگال بی‌امان و فزاینده‌اش تعریف می‌شود، شواهد اکنون به یک مسیر فرار قابل دوام اشاره دارد. تمرکز جامعه علمی اکنون به نظارت طولانی‌مدت معطوف شده است، در انتظار دیدن اینکه آیا این بازنشانی عمیق ایمنی تا آخر عمر دوام خواهد آورد یا خیر.[2][6]