تکنیک جدید لیزری نیروهای کوانتومی پروتئین‌ها را اندازه‌گیری می‌کند؛ نویدبخش انقلابی در طراحی دارو

برای دهه‌ها، طراحی دارو با یک نقطه کور اساسی همراه بود: دانشمندان نمی‌توانستند نیروهای کوانتومی را که داروها را به اهدافشان در محیط آشفته یک سلول زنده متصل می‌کنند، مستقیماً اندازه‌گیری کنند. در حالی که محققان می‌توانستند این تعاملات را در رایانه‌ها مدل‌سازی کنند، مشاهده آن‌ها در سیستم‌های بیولوژیکی واقعی غیرممکن باقی مانده بود.[1]

این نیروهای غیرکووالانسی—به ویژه پی-پی استکینگ آروماتیک (π-π stacking)—مانند «چسب ولکروی زیست‌شناسی» عمل می‌کنند. این نیروها که از تعامل ظریف الکترون‌های غیرمتمرکز در مولکول‌های حلقوی ایجاد می‌شوند، نحوه تا شدن پروتئین‌ها به ساختارهای سه‌بعدی و نحوه اتصال داروهای مولکولی کوچک به اهداف ویروسی یا سرطانی را کنترل می‌کنند.[2]

اکنون، یک تیم میان‌رشته‌ای در مؤسسه علوم و مهندسی کوانتومی دانشگاه تگزاس اِی‌اند‌اِم (Texas A&M) این مانع را برطرف کرده‌اند. آن‌ها یک تکنیک مبتنی بر لیزر به نام پروفایل‌سازی تعامل رامان ترموستابل (TRIP) ابداع کرده‌اند که این تعاملات کوانتومی را مستقیماً و در زمان واقعی اندازه‌گیری می‌کند.[3]

مجموعه شواهد پیرامون TRIP که در نشریه «ساینس ادونسز» (Science Advances) منتشر شده است، نشان‌دهنده یک تغییر پارادایم برای داروشناسی است. با تبدیل ارتعاشات مولکولی به داده‌های قابل خواندن، این تکنیک زیست‌شناسی کوانتومی را از مدل‌سازی نظری به یک پروتکل آزمایشگاهی قابل مشاهده و پیش‌بینی‌کننده تبدیل می‌کند.[1][3]

سازوکار پشت TRIP متکی بر طیف‌سنجی رامان با وضوح بالا است. این دستگاه یک لیزر هدفمند را به درون یک محلول بیولوژیکی مایع شلیک می‌کند، پیوندهای شیمیایی خاصی را تحریک کرده و فرکانس‌های منحصربه‌فرد نور پراکنده شده‌ای را که بازمی‌گردد، ثبت می‌کند.[1]

محققان کشف کردند که یک نشانگر طیف‌سنجی خاص—حالت ارتعاش «تنفس حلقه بنزن» (BRB) که در اسید آمینه فنیل‌آلانین یافت می‌شود—به عنوان یک گزارشگر طبیعی و بسیار حساس برای پی-پی استکینگ موضعی عمل می‌کند.[1][3]

همانطور که نیروهای کوانتومی تغییر می‌کنند، «ملودی» ارتعاشی مولکول نیز تغییر می‌کند. TRIP این تغییرات را ثبت می‌کند و یک خوانش مستقیم از قدرت تعامل ارائه می‌دهد، بدون اینکه حالت طبیعی مولکول را تغییر دهد یا نیاز به اصلاحات شیمیایی تهاجمی داشته باشد.[2]

شواهد اصلی برای کارایی TRIP از کاربرد آن در برابر سارس کوو-۲ (SARS-CoV-2) به دست می‌آید. تیم تحقیقاتی پروتئاز اصلی (Mpro) ویروس را هدف قرار دادند، که یک پروتئین ساختاری حیاتی برای توانایی پاتوژن در تکثیر و گسترش است.[3]

هنگام آزمایش داروهای ضد ویروسی مختلف در برابر Mpro، بزرگی تغییرات ارتعاشی اندازه‌گیری شده توسط لیزر، با مقادیر IC50 منتشر شده—معیار استاندارد برای اثربخشی بیولوژیکی واقعی یک دارو—همبستگی خطی داشت.[1][3]

این بدان معناست که TRIP فقط پروتئین را مشاهده نکرد؛ بلکه به طور دقیق پیش‌بینی کرد که داروهای مختلف چقدر در خنثی‌سازی ویروس در رده‌های سلولی انسانی مؤثر خواهند بود و به طور مؤثری شکاف بین فیزیک کوانتوم و زیست‌شناسی سلولی را پر کرد.[1]

برای تأیید این اندازه‌گیری‌های فیزیکی، تیم داده‌های لیزری خود را با شبیه‌سازی‌های نظریه تابعی چگالی (DFT) که بر روی ابررایانه‌ها اجرا شده بودند، مقایسه کردند و مکانیک کوانتومی پی-پی استکینگ را با دقت بالا تأیید نمودند.[2]

قدرت این شواهد، محدودیت‌های جدی ابزارهای قدیمی زیست‌شناسی ساختاری را برجسته می‌کند. از لحاظ تاریخی، مشخص کردن این تعاملات نیازمند شرایط شدید و غیرطبیعی بود که اغلب نتایج را منحرف می‌کرد.[1]

کریستالوگرافی اشعه ایکس نیازمند انجماد پروتئین‌ها در حالت‌های کریستالی ایستا است، در حالی که میکروسکوپ الکترونی کرایو نیازمند نمونه‌های منجمد شده سریع است. طیف‌سنجی فلورسانس استاندارد نیز متکی بر اتصال برچسب‌های شیمیایی حجیم و تهاجمی است که خطر برهم زدن هندسه مولکولی طبیعی را به همراه دارد.[1][3]

TRIP از تمام این موانع عبور می‌کند. از آنجا که این تکنیک در یک محلول مایع و در دمای اتاق عمل می‌کند، پروتئین‌ها را در حالت‌های پویا و شبیه به حالت طبیعی‌شان مشاهده می‌کند—دقیقاً همانطور که در داخل بدن انسان وجود دارند.[1]

فراتر از آزمایش فوری داروها، TRIP آماده است تا یک گلوگاه حیاتی در هوش مصنوعی را حل کند. در حالی که مدل‌های هوش مصنوعی در پیش‌بینی ساختارهای پروتئینی ایستا عالی هستند، با فیزیک پویا اتصال دارو دست و پنجه نرم می‌کنند.

با ارائه داده‌های تجربی با دقت بالا در مورد تعاملات در سطح کوانتومی، TRIP یک مسیر جدید برای آموزش و اعتبارسنجی مدل‌های غربالگری داروی هوش مصنوعی نسل بعدی ایجاد می‌کند و پیش‌بینی‌های محاسباتی را بر شواهد فیزیکی محکم استوار می‌سازد.[1]

با وجود داده‌های اولیه قوی، عدم قطعیت‌های شفافی باقی می‌مانند. این تکنیک به طور قطعی بر روی پروتئاز Mpro اثبات شده است، اما مقیاس‌پذیری آن در سراسر چشم‌انداز گسترده و متنوع پروتئین‌های انسانی—به ویژه گیرنده‌های پیچیده متصل به غشاء—نیاز به تأیید بیشتر دارد.[3][4]

علاوه بر این، در حالی که حالت تنفس حلقه بنزن یک گزارشگر قابل اعتماد برای فنیل‌آلانین است، محققان باید نشانگرهای طیف‌سنجی معادل را برای سایر اسیدهای آمینه ترسیم کنند تا طیف کامل تعاملات کوانتومی را ثبت نمایند.[1][3]

این پروژه که توسط دفتر تحقیقات علمی نیروی هوایی، مؤسسات ملی بهداشت و گوگل حمایت می‌شود، به سرعت در حال حرکت به سمت کاربردهای گسترده‌تر در آزمایشگاه‌های تجاری است.[4]

اگر این تکنیک مطابق با شواهد اولیه مقیاس‌پذیر باشد، TRIP به توسعه‌دهندگان دارویی اجازه خواهد داد تا درمان‌های سرطان‌شناسی، بیماری‌های عصبی و بیماری‌های عفونی را با دقت کوانتومی قطعی طراحی کنند و اساساً جدول زمانی و دقت کشف دارو را بازنویسی نماید.[1]