آگونیست سه‌گانه هورمونی رتاتروتاید شرکت ایلی لیلی در فاز ۳ کارآزمایی بالینی به کاهش وزن ۲۸ درصدی دست یافت

چشم‌انداز پزشکی چاقی در سال‌های اخیر به سرعت تغییر کرده است، اما داده‌های بالینی جدید نشان می‌دهد که سقف کاهش وزن دارویی هنوز شکسته نشده است. شرکت ایلی لیلی (Eli Lilly) نتایج اولیه کارآزمایی فاز ۳ خود به نام TRIUMPH-1 را اعلام کرده است که نشان می‌دهد داروی در دست بررسی آن، رتاتروتاید، در طول ۸۰ هفته به کاهش میانگین وزن بدن بی‌سابقه ۲۸.۳ درصدی دست یافته است.

این کارآزمایی که ۲۳۳۹ فرد بزرگسال مبتلا به چاقی یا دارای اضافه وزن و حداقل یک بیماری همراه مرتبط با وزن را ثبت نام کرده بود، سه دوز از این تزریق هفتگی را در مقابل دارونما آزمایش کرد. شرکت‌کنندگانی که بالاترین دوز ۱۲ میلی‌گرمی را دریافت کردند، به طور متوسط ۷۰.۳ پوند (حدود ۳۲ کیلوگرم) از وزن پایه خود که تقریباً ۲۴۸ پوند (حدود ۱۱۲ کیلوگرم) بود، کم کردند.

این ارقام نشان‌دهنده چشمگیرترین کاهش وزنی است که تاکنون در یک کارآزمایی بالینی فاز نهایی برای داروی چاقی ثبت شده است و از کاهش وزن تقریباً ۱۵ تا ۲۲ درصدی مرتبط با داروهای پیشرو فعلی بازار مانند وگووی (Wegovy) و زپباند (Zepbound) فراتر می‌رود. برای اولین بار، یک مداخله دارویی به طور مداوم نتایجی را منعکس می‌کند که به طور سنتی مختص جراحی تهاجمی باریاتریک بود.[2][3]

راز اثربخشی بی‌سابقه رتاتروتاید در ساختار مولکولی آن نهفته است. در حالی که داروهای نسل اول مانند سماگلوتاید (semaglutide) یک گیرنده هورمونی واحد را هدف قرار می‌دهند و داروهای نسل دوم مانند تیرزپاتاید (tirzepatide) دو گیرنده را هدف می‌گیرند، رتاتروتاید یک «آگونیست سه‌گانه» است. این دارو به طور همزمان گیرنده‌های سه هورمون متمایز را فعال می‌کند: پپتید شبه گلوکاگون-۱ (GLP-1)، پلی‌پپتید انسولین‌زای وابسته به گلوکز (GIP) و گلوکاگون.[2]

این رویکرد «سه‌گانه G» یک بازنشانی متابولیک جامع را سازماندهی می‌کند. جزء GLP-1 تخلیه معده را کند می‌کند و سیگنال سیری را به مغز می‌فرستد و به طور مؤثری اشتها را مهار می‌کند. جزء GIP ترشح انسولین را افزایش می‌دهد و نحوه ذخیره و استفاده بدن از چربی را بهبود می‌بخشد و نوسانات قند خون را تعدیل می‌کند.[2]

با این حال، به نظر می‌رسد که افزودن هورمون سوم – گلوکاگون – عامل اصلی نتایج رکوردشکن رتاتروتاید است. در حالی که GLP-1 و GIP عمدتاً مصرف کالری را کاهش می‌دهند، گلوکاگون به طور فعال مصرف انرژی را افزایش می‌دهد. این هورمون کبد را تحریک می‌کند تا چربی‌ها و کربوهیدرات‌های ذخیره‌شده را تجزیه کند و عملاً بدن را مجبور می‌کند که حتی در حالت استراحت نیز کالری بیشتری بسوزاند.[1][2]

پیامدهای بالینی این مکانیسم ترکیبی بسیار فراتر از کاهش وزن صرف است. کارآزمایی TRIUMPH-1 بهبودهای عمیقی را در سلامت قلبی-متابولیک در تمامی زمینه‌ها نشان داد. شرکت‌کنندگانی که بالاترین دوز را دریافت کردند، کاهش قابل توجهی در دور کمر، تری‌گلیسیرید و فشار خون سیستولیک تجربه کردند.[2]

علاوه بر این، این دارو تغییرات مطلوبی را در کلسترول غیر لیپوپروتئین با چگالی بالا (non-HDL) و پروتئین واکنشی C با حساسیت بالا (hs-CRP)، که یک نشانگر کلیدی التهاب سیستمیک مرتبط با بیماری‌های قلبی عروقی است، ایجاد کرد. تا هفته ۸۰، ۶۵.۳ درصد از شرکت‌کنندگان در دوز ۱۲ میلی‌گرمی، شاخص توده بدنی (BMI) خود را به زیر ۳۰ رسانده بودند و عملاً به طور کامل از دسته چاقی خارج شدند.[2]

این کارآزمایی همچنین شامل یک دوره تمدید از پیش تعیین شده برای شرکت‌کنندگانی بود که با چاقی شدید (تعریف شده به عنوان شاخص توده بدنی ۳۵ یا بالاتر) وارد مطالعه شده بودند. برای کسانی که رژیم ۱۲ میلی‌گرمی را تا ۱۰۴ هفته ادامه دادند، میانگین کاهش وزن به ۳۰.۳ درصد یا تقریباً ۸۵ پوند (حدود ۳۸.۵ کیلوگرم) افزایش یافت. این نشان می‌دهد که اثربخشی دارو زودتر از موعد متوقف نمی‌شود و می‌تواند اصلاح متابولیک پایدار و طولانی‌مدتی را فراهم کند.

با وجود اثربخشی پیشگامانه، معرفی یک مسیر هورمونی سوم، نظارت دقیق‌تری را در مورد تحمل‌پذیری و ایمنی دارو به همراه دارد. عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی TRIUMPH-1 عمدتاً گوارشی بودند که با مشخصات شناخته شده درمان‌های مبتنی بر اینکرتین مطابقت دارد.[1]

تهوع، اسهال، یبوست و استفراغ شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش شده بودند و به صورت وابسته به دوز رخ دادند. نکته قابل توجه این است که نرخ قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در گروه ۱۲ میلی‌گرمی به ۱۱.۳ درصد رسید، در حالی که این میزان در گروه دارونما تنها ۴.۹ درصد بود. این نرخ ترک مصرف کمی بالاتر از مواردی است که در کارآزمایی‌های محوری آگونیست‌های دوگانه مشاهده شده است و تحلیلگران را بر آن داشته تا بپرسند آیا بالاترین دوز برای عموم مردم قابل تحمل خواهد بود یا خیر.

یک ابهام بزرگ دیگر بر ترکیب وزن از دست رفته متمرکز است. کاهش وزن سریع و شدید ناشی از داروهای متابولیک اغلب شامل از دست دادن قابل توجه توده عضلانی بدون چربی در کنار بافت چربی است. در کارآزمایی‌های قبلی داروهای مشابه، بافت بدون چربی ۲۰ تا ۳۵ درصد از کل وزن کاهش یافته را تشکیل می‌داد.

اگرچه شرکت ایلی لیلی هنوز داده‌های مستقیم ترکیب بدنی مربوط به کارآزمایی TRIUMPH-1 را منتشر نکرده است، حفظ توده عضلانی برای سلامت متابولیک طولانی‌مدت، تحرک و پیشگیری از ضعف، به ویژه در بزرگسالان مسن، حیاتی است. محققان و پزشکان مشتاقانه منتظر انتشار کامل و بررسی شده توسط همتایان هستند تا ارزیابی کنند که آیا افزودن گلوکاگون این کاهش عضلانی را تسریع یا تعدیل می‌کند.[3]

چشم‌انداز تجاری و بالینی درمان‌های چاقی اکنون در آستانه یک تحول بزرگ است. در صورت تأیید توسط نهادهای نظارتی، رتاتروتاید وارد بازاری به شدت رقابتی خواهد شد که در حال حاضر تحت سلطه نوو نوردیسک (Novo Nordisk) و داروهای نسل قبلی خود ایلی لیلی است.[1]

با این حال، بزرگی نتایج TRIUMPH-1 نشان می‌دهد که رتاتروتاید ممکن است جایگاه بالینی متمایزی را برای خود باز کند. این دارو می‌تواند به گزینه دارویی اصلی برای بیماران مبتلا به چاقی شدید (کلاس ۳)، کسانی که به آگونیست‌های تک‌گانه یا دوگانه پاسخ کافی نداده‌اند، یا افرادی که به دنبال اجتناب از مداخلات جراحی هستند، تبدیل شود.[2][3]

در حالی که جامعه پزشکی جهانی در حال تغییر رویکرد به سمت درمان چاقی به عنوان یک بیماری پیچیده، مزمن و عصبی-متابولیک است تا صرفاً یک وضعیت مرتبط با سبک زندگی، آگونیست‌های چندگیرنده‌ای مرزهای مراقبت را نشان می‌دهند. داده‌های فاز ۳ رتاتروتاید قوی‌ترین شواهد را ارائه می‌دهد که تطبیق پیچیدگی بیماری با یک رویکرد مولکولی چندهدفی می‌تواند نتایج تحول‌آفرینی به همراه داشته باشد.[3]