آزمایش بزرگ ۳۸ میلیون دلاری: بررسی راپامایسین، GLP-1 و SGLT2 به عنوان اولین داروهای ضد پیری برای افراد سالم

برای دهه‌ها، پزشکی مدرن بر اساس یک الگوی واکنشی عمل کرده است: انتظار برای ظهور بیماری‌های مزمن مانند سرطان، آلزایمر یا نارسایی قلبی قبل از شروع درمان. اکنون، یک کارآزمایی بالینی تاریخی ۳۸ میلیون دلاری در تلاش است تا با هدف قرار دادن ریشه اصلی این شرایط به طور همزمان، یعنی خود پیری بیولوژیکی، این کتاب قانون را بازنویسی کند.[1]

این کارآزمایی که این هفته با بودجه‌ای از ائتلافی از مؤسسات تحقیقاتی دولتی و خصوصی طول عمر آغاز شد، سه داروی پرکاربرد و مورد تأیید FDA—راپامایسین، یک آگونیست گیرنده GLP-1 و یک مهارکننده SGLT2—را در ۴۰۰۰ بزرگسال سالم آزمایش خواهد کرد. هدف، درمان یک بیماری خاص نیست، بلکه تعیین این است که آیا این ترکیبات می‌توانند با خیال راحت نشانه‌های سلولی پیری را کُند کرده و «طول عمر سالم» انسان، یعنی دوره‌ای از زندگی که عاری از بیماری مزمن سپری می‌شود، را افزایش دهند.[2][5]

تحلیل تیم تحریریه Factlen از پروتکل‌های کارآزمایی اشاره می‌کند: «ما در حال حرکت از دوران مداخله‌های خاص بیماری به دوران ژروتراپیوتیک‌ها (درمان‌های پیری) هستیم.» محققان امیدوارند با تغییر کاربری داروهایی که دهه‌ها داده ایمنی دارند، مرحله طولانی کشف را دور زده و مداخلات عملی طول عمر را ظرف یک دهه ارائه دهند.[1][3]

بخش اول کارآزمایی بر راپامایسین متمرکز است، یک سرکوب‌کننده سیستم ایمنی که در ابتدا در خاک جزیره ایستر کشف شد و به طور سنتی برای جلوگیری از رد پیوند عضو استفاده می‌شود. در دوزهای بالا و روزانه، سیستم ایمنی را سرکوب می‌کند. اما در دوزهای پایین و متناوب، به عنوان یک مهارکننده قوی mTOR (هدف مکانیکی راپامایسین)، یک مجموعه پروتئینی که رشد سلولی را هدایت می‌کند، عمل می‌نماید.[3]

هنگامی که mTOR مهار می‌شود، سلول‌ها رشد را متوقف کرده و در عوض وارد حالتی از ترمیم و بازیافت می‌شوند که به عنوان اتوفاژی شناخته می‌شود. در مدل‌های پیش‌بالینی، راپامایسین به طور مداوم طول عمر موش‌ها را تا ۲۵ درصد افزایش داده و عملکرد قلبی عروقی و شناختی را در سگ‌های مسن بهبود بخشیده است. ابهام اصلی در این کارآزمایی جدید انسانی این است که آیا رژیم دوز پایین می‌تواند این مزایای ترمیم سلولی را بدون ایجاد زخم‌های دهانی، مقاومت به انسولین یا سرکوب خفیف سیستم ایمنی در بزرگسالان سالم به دست آورد.[3]

ترکیب دوم، یک آگونیست گیرنده GLP-1 است، دسته‌ای از داروهای پرفروش که در حال حاضر بر حوزه چاقی و دیابت تسلط دارند. در حالی که مزایای کاهش وزن آن‌ها به خوبی مستند شده است، دانشمندان پیری‌شناس بیشتر به اثرات ثانویه آن‌ها علاقه‌مند هستند: کاهش چشمگیر التهاب سیستمیک و بهبود سلامت عروقی.[4]

داده‌های اخیر نشان می‌دهد که داروهای GLP-1 ممکن است مستقل از کاهش وزن، در برابر تخریب عصبی و حوادث قلبی عروقی محافظت کنند. با این حال، بسته شواهد برای استفاده از آن‌ها به عنوان درمان‌های صرفاً طول عمر در بزرگسالان سالم و غیر چاق، هنوز کامل نیست. این کارآزمایی یک خطر کلیدی را به دقت زیر نظر خواهد داشت: پتانسیل از دست دادن سریع‌تر توده عضلانی بدون چربی، که برای جمعیت‌های در حال پیر شدن بسیار مضر است.[4][5]

ستون سوم کارآزمایی شامل مهارکننده‌های SGLT2 است. این داروها که در ابتدا برای کاهش قند خون از طریق وادار کردن کلیه‌ها به دفع گلوکز در ادرار ساخته شدند، در سال‌های اخیر با کاهش چشمگیر نارسایی قلبی و پیشرفت بیماری کلیوی در میان جمعیت‌های مختلف بیماران، متخصصان قلب را شگفت‌زده کرده‌اند.[2][3]

منطق طول عمر برای مهارکننده‌های SGLT2 بر توانایی آن‌ها در تقلید از حالت روزه‌داری متمرکز است، که بدن را مجبور می‌کند به جای گلوکز، چربی و کتون بسوزاند. این تغییر متابولیک، استرس اکسیداتیو را کاهش داده و کارایی میتوکندری‌ها، یعنی نیروگاه‌های سلول، را بهبود می‌بخشد. از آنجا که این داروها مشخصات ایمنی بسیار خوبی دارند، به عنوان یک نامزد اصلی برای استفاده پیشگیرانه در پیری سالم در نظر گرفته می‌شوند.[3]

اثبات اینکه یک دارو پیری را کُند می‌کند، مستلزم اندازه‌گیری فرآیندی است که معمولاً دهه‌ها طول می‌کشد تا آشکار شود. از آنجا که سازمان‌های نظارتی «پیری» را به عنوان یک بیماری به رسمیت نمی‌شناسند، این کارآزمایی به یک نقطه پایانی بالینی ترکیبی متکی است: مدت زمانی که طول می‌کشد تا یک شرکت‌کننده اولین وضعیت عمده مرتبط با سن خود، مانند حمله قلبی، سکته مغزی، سرطان یا زوال عقل را تجربه کند.

برای تشخیص تغییرات قبل از بروز بیماری‌ها، محققان مجموعه‌ای از نشانگرهای زیستی پیشرفته را به کار خواهند گرفت. مهم‌ترین آن‌ها «ساعت‌های اپی‌ژنتیک» هستند—آزمایش‌های خونی بسیار حساسی که الگوهای متیلاسیون DNA را برای تعیین سن بیولوژیکی فرد اندازه‌گیری می‌کنند، که می‌تواند بیشتر یا کمتر از سن تقویمی آن‌ها باشد.[1][3]

این کارآزمایی همچنین معیارهای عملکردی طول عمر سالم را که برای زندگی روزمره اهمیت بیشتری دارند، پیگیری خواهد کرد: قدرت چنگش، سرعت راه رفتن، حداکثر VO2 و سرعت پردازش شناختی. اگر داروها با موفقیت سن اپی‌ژنتیک را کاهش دهند اما در حفظ عملکرد فیزیکی و ذهنی شکست بخورند، این مداخله یک موفقیت بالینی تلقی نخواهد شد.[2]

مهم‌ترین مانع پیش روی این ابتکار ۳۸ میلیون دلاری، پیچیدگی اخلاقی و پزشکی درمان افراد سالم است. هر دارویی عوارض جانبی دارد، و تجویز داروهای قوی متابولیک و تعدیل‌کننده سیستم ایمنی به افرادی که هیچ بیماری موجودی ندارند، محاسبه سنتی ریسک و فایده پزشکی مدرن را بر هم می‌زند.[4]

علاوه بر این، در حالی که مدل‌های حیوانی یک منطق بیولوژیکی قوی ارائه می‌دهند، زیست‌شناسی انسان به طرز مشهوری پیچیده است. مداخلاتی که طول عمر را در موش‌های همسان ژنتیکی که در محیط‌های آزمایشگاهی استریل زندگی می‌کنند افزایش می‌دهند، اغلب در واقعیت آشفته و متنوع ژنتیکی جمعیت‌های انسانی نتیجه نمی‌دهند.[1][3]

با وجود این ابهامات، آغاز این کارآزمایی نشان‌دهنده یک لحظه تعیین‌کننده در علوم پزشکی است. اگر حتی یکی از این سه دارو ثابت کند که قادر است با خیال راحت شروع بیماری‌های مرتبط با سن را به تأخیر بیندازد، سازماندهی مجدد اساسی مراقبت‌های بهداشتی را به دنبال خواهد داشت—انتقال میلیاردها دلار از مدیریت بیماری در مراحل پایانی به سمت افزایش فعالانه طول عمر سالم.[1][5]