دانشمندان مولکول ناشی از ورزش را کشف کردند که اشتها را سرکوب می‌کند؛ نویدی برای داروی جدید کاهش وزن

برای دهه‌ها، دانشمندان می‌دانستند که یک تمرین سخت، موقتاً میل به غذا خوردن را از بین می‌برد، اما مکانیسم بیولوژیکی دقیق آن یک راز باقی مانده بود. اکنون، محققان دانشکده پزشکی استنفورد و کالج پزشکی بیلور، مسیر دقیق یک مولکول «ضد گرسنگی» را که در طول فعالیت بدنی شدید تولید می‌شود، ترسیم کرده‌اند. این کشف صرفاً حل یک معمای بیولوژیکی نیست؛ بلکه زمینه‌ساز یک کلاس کاملاً جدید از درمان‌های کاهش وزن است.[1]

این مولکول که با نام N-lactoyl-phenylalanine یا Lac-Phe شناخته می‌شود، یک «اگزِرکین» (exerkine) است که در خون هنگام به چالش کشیدن شدید بدن، سنتز می‌شود. این مولکول از ترکیب لاکتات (محصول جانبی که باعث سوزش عضلانی معروف در طول دو سرعت یا وزنه‌برداری سنگین می‌شود) و اسید آمینه فنیل‌آلانین تشکیل می‌شود. با رمزگشایی عملکرد آن توسط محققان، Lac-Phe به عنوان یک رقیب قدرتمند در بازار پررونق داروهای چاقی ظاهر شده است.[1][2][3]

برای درک اهمیت این کشف، باید به چشم‌انداز فعلی داروهای کاهش وزن نگاه کرد. در حال حاضر، این صنعت تحت سلطه یک کلاس دارویی واحد و بسیار مؤثر است، اما این داروهای پرفروش، مصالحه فیزیولوژیکی قابل توجهی به همراه دارند. ظهور Lac-Phe مقایسه‌ای مستقیم و پهلو به پهلو بین دو رویکرد اساساً متفاوت به متابولیسم انسان را ضروری می‌سازد.

رقیب فعلی در این مقایسه، آگونیست گیرنده GLP-1 است؛ کلاسی که شامل نام‌های آشنایی مانند اوزمپیک (Ozempic) و وگووی (Wegovy) می‌شود. این داروها عمدتاً از طریق محور روده-مغز عمل می‌کنند و هورمون طبیعی روده را تقلید می‌کنند تا تخلیه معده را کُند کرده و احساس سیری عمیق را به مغز مخابره کنند. آنها به طور مؤثری بدن را فریب می‌دهند تا پس از مصرف کسری از یک وعده غذایی عادی، احساس سیری کند.[2]

هنگام تجزیه و تحلیل مزایا و معایب، شواهد به نفع مسیر GLP-1 بر اساس اثربخشی بی‌سابقه در دنیای واقعی است. آزمایش‌های بالینی و میلیون‌ها نسخه فعال نشان می‌دهند که این داروها می‌توانند کاهش ۱۵ تا ۲۰ درصدی در وزن کل بدن را به همراه داشته باشند. علاوه بر این، شواهد نشان می‌دهد که آنها مزایای قلبی-عروقی قوی ارائه می‌دهند و خطر حملات قلبی و سکته مغزی را در جمعیت‌های پرخطر کاهش می‌دهند.[4]

با این حال، ایراد اصلی علیه آگونیست‌های GLP-1 حول یک مصالحه فیزیولوژیکی خطرناک متمرکز است: تخریب شدید عضلات. شواهد نشان می‌دهد که ۴۰ تا ۶۰ درصد از وزن از دست رفته با این داروها، توده عضلانی بدون چربی فعال متابولیکی است، نه بافت چربی. این از دست دادن سریع عضلات می‌تواند نرخ متابولیسم پایه بدن را کاهش داده و ضعف و ناتوانی را تسریع کند و مجموعه‌ای کاملاً جدید از خطرات سلامتی را ایجاد نماید.

رقیب جدید در این رویارویی متابولیکی، مسیر Lac-Phe است. هنگامی که بدن درگیر ورزش شدید و تولیدکننده لاکتات می‌شود، آنزیمی به نام CNDP2 لاکتات و فنیل‌آلانین را ترکیب می‌کند تا خون را با Lac-Phe پر کند. سپس این مولکول از سد خونی-مغزی عبور می‌کند تا یک مأموریت بسیار هدفمند را اجرا کند.[2][3]

مطالعات اخیر دقیقاً نحوه عملکرد این فرآیند را روشن کرده‌اند. Lac-Phe به هیپوتالاموس می‌رود و مستقیماً بر کانال‌های KATP در نورون‌های AgRP تأثیر می‌گذارد—سلول‌های مغزی خاصی که مسئول تحریک گرسنگی هستند. با فعال کردن این کانال‌ها، Lac-Phe به طور مؤثری این نورون‌ها را خاموش می‌کند و میل بدن به غذا خوردن را بدون ایجاد حالت تهوع که اغلب با داروهای مبتنی بر روده همراه است، ساکت می‌کند.

در یک مقایسه پهلو به پهلو، حیاتی‌ترین تمایز این است که هر مسیر چگونه با بافت بدون چربی برخورد می‌کند. برخلاف GLP-1ها که کالری دریافتی را بدون تبعیض کاهش می‌دهند، Lac-Phe حالت فیزیولوژیکی ورزش را تقلید می‌کند. این مولکول مستقیماً متابولیسم عضلات اسکلتی را هدف قرار می‌دهد و سوزاندن چربی را ترویج می‌کند، در حالی که به طور فعال توده عضلانی بدون چربی را حفظ و در برخی موارد تقویت می‌کند.

شواهد قوی پیش‌بالینی، پشتوانه مسیر Lac-Phe است. در مدل‌های آزمایشگاهی در استنفورد و بیلور، سوژه‌های چاقی که دوزهای بالایی از Lac-Phe دریافت کردند، میزان مصرف غذای خود را تا ۵۰ درصد در یک دوره ۱۲ ساعته کاهش دادند. طی ده روز، این امر منجر به کاهش قابل توجه چربی و بهبود تحمل گلوکز شد، همه اینها بدون هیچ گونه تخریب بافت بدون چربی یا کاهش در مصرف انرژی روزانه.[1][2][3]

ایراد علیه Lac-Phe، در حال حاضر، ریشه در وضعیت آزمایشی آن دارد. در حالی که شواهد در موش‌ها و اسب‌های مسابقه قوی است و داده‌های مشاهده‌ای انسانی تأیید می‌کنند که این مولکول پس از دویدن سریع افزایش می‌یابد، Lac-Phe درمانی هنوز در داروخانه‌ها موجود نیست. علاوه بر این، شواهد اولیه نشان می‌دهد که این مولکول در صورت مصرف خوراکی کاملاً غیرفعال است، به این معنی که محققان باید بر موانع قابل توجه فراهمی زیستی غلبه کنند تا یک قرص قابل استفاده ایجاد کنند.[1][3]

جالب اینجاست که ممکن است این دو مسیر از قبل به روش‌های غیرمنتظره‌ای با هم همپوشانی داشته باشند. محققان کشف کرده‌اند که متفورمین، یک داروی رایج دیابت، در واقع سطح Lac-Phe در گردش خون را افزایش می‌دهد. این نشان می‌دهد که برخی از مزایای مستند متفورمین در کنترل وزن ممکن است ناشی از توانایی آن در تحریک مصنوعی این مولکول ناشی از ورزش باشد، حتی در بیمارانی که کاملاً کم‌تحرک هستند.

هنگام جمع‌بندی این تحلیل مزایا و معایب، دستورالعمل‌های بالینی روشنی شروع به ظهور می‌کنند. مسیر GLP-1 زمانی مناسب است که کاهش وزن فوری و چشمگیر از نظر پزشکی برای جلوگیری از عوارض حاد مرتبط با چاقی ضروری باشد. برای بیماری که با خطر قریب‌الوقوع نارسایی قلبی یا دیابت نوع ۲ شدید و کنترل نشده مواجه است، کاهش سریع توده کلی بدن که توسط GLP-1ها فراهم می‌شود، می‌تواند نجات‌بخش باشد.[4]

در مقابل، رویکرد GLP-1 زمانی مناسب نیست که بیمار یک فرد مسن با خطر بالای سارکوپنی (کاهش توده عضلانی) باشد. در جمعیت‌های مسن، توده عضلانی مستقیماً با امید به زندگی، پیشگیری از افتادن و ثبات متابولیک مرتبط است. از بین بردن ۴۰ درصد از بافت بدون چربی آنها برای دستیابی به عدد پایین‌تر روی ترازو، یک خطر بالینی است که بسیاری از متخصصان سالمندان به طور فزاینده‌ای تمایلی به پذیرش آن ندارند.

رویکرد Lac-Phe زمانی مناسب است که حفظ عضلات و ترکیب بدنی در اولویت باشد. این مداخله نظری ایده‌آل برای جمعیت‌های مسن، ورزشکارانی که از آسیب بهبود می‌یابند، یا افرادی با سندرم متابولیک است که نیاز به از دست دادن چربی احشایی دارند در حالی که قدرت لازم برای تحرک روزانه را حفظ می‌کنند.[4]

با این حال، مسیر Lac-Phe زمانی مناسب نیست که بیمار امروز به یک مداخله فوری و تأیید شده توسط FDA نیاز داشته باشد. از آنجایی که تقلیدکننده‌های Lac-Phe هنوز در حال طی کردن مراحل سخت و چند ساله آزمایش‌های بالینی هستند، در حال حاضر نمی‌توانند جایگزینی برای بیمارانی باشند که به حمایت دارویی فوری برای چاقی شدید نیاز دارند.[1][3]

صنعت داروسازی به شدت از این پویایی‌ها آگاه است. یک رقابت خاموش برای توسعه آنالوگ‌های مصنوعی Lac-Phe یا داروهایی که آنزیم CNDP2 را تحریک می‌کنند تا این مولکول را به صورت درون‌زا تولید کند، در جریان است. هدف این است که ۲۵ درصد از اثر ضد چاقی ورزش را که محققان تخمین می‌زنند منحصراً توسط مسیر Lac-Phe هدایت می‌شود، به دست آورند.[1][2]

در صورت موفقیت، این امر نشان‌دهنده یک تغییر بزرگ در نحوه برخورد پزشکی با مدیریت وزن خواهد بود. به جای تکیه بر هورمون‌های روده که گرسنگی را شبیه‌سازی می‌کنند، نسل بعدی درمان‌ها، پیامدهای بیوشیمیایی یک جلسه تمرین تناوبی با شدت بالا (HIIT) را شبیه‌سازی خواهند کرد.[1]

این انتقال از محدودیت مبتنی بر روده به تقویت متابولیک مبتنی بر عضله می‌تواند نقص آشکار در پزشکی مدرن چاقی را حل کند. این نوید آینده‌ای را می‌دهد که در آن بیماران مجبور نیستند بین حمل چربی اضافی یا قربانی کردن عضلات به سختی به دست آمده خود، یکی را انتخاب کنند.

در نهایت، کشف Lac-Phe ثابت می‌کند که مزایای ورزش فقط مکانیکی نیستند، بلکه عمیقاً مولکولی هستند. همانطور که علم به قرار دادن جوهره شیمیایی یک تمرین در قالب درمانی نزدیک می‌شود، تعریف یک داروی موفق کاهش وزن برای همیشه در حال بازنویسی است.[1][2]