دانشمندان رمز باکتریایی تولید داروهای ضد سرطان را کشف کردند و راه را برای درمان‌های جدید گشودند

برای دهه‌ها، دانشمندان یک شگفتی زیستی را مشاهده کرده‌اند: باکتری‌های خاصی که در خاک زندگی می‌کنند، به طور طبیعی زرادخانه‌ای متنوع از ترکیبات قدرتمند ضد سرطان تولید می‌کنند، با این حال، مکانیسم دقیق پشت این خط تولید میکروسکوپی یک راز باقی مانده بود. اکنون این راز به طور قاطع حل شده است. محققان در دانشگاه وارویک (University of Warwick) رمز ژنتیکی و مولکولی را که به باکتری‌ها اجازه می‌دهد تا انواع مختلفی از داروهای ضد سرطان را مونتاژ کنند، کشف کرده‌اند. این یافته‌ها که این هفته در مجله نیچر کامیونیکیشنز (Nature Communications) منتشر شد، جزئیات مبنای ساختاری «بیوسنتز ترکیبی» (combinatorial biosynthesis) را شرح می‌دهد؛ یک سیستم طبیعی ترکیب و تطبیق که باکتری‌ها برای تنوع بخشیدن به سلاح‌های شیمیایی خود از آن استفاده می‌کنند. دانشمندان با نقشه‌برداری از این فرآیند پیچیده، طرحی را کشف کرده‌اند که می‌تواند مهندسی درمان‌های جدید و بسیار هدفمند سرطان را به طور چشمگیری تسریع بخشد.[1][2][3]

ادعای اصلی مطرح شده توسط این تحقیق این است که باکتری‌ها از اتصال‌دهنده‌های مولکولی خاصی به نام «دامنه‌های اتصال بتا-سنجاقی» (β-hairpin docking domains) برای هماهنگی مونتاژ داروهای پیچیده استفاده می‌کنند. این دامنه‌ها مانند قطعات پازل جهانی عمل می‌کنند و به سیستم‌های آنزیمی مختلف اجازه می‌دهند تا به یکدیگر متصل شوند و مولکول‌های میانی را در امتداد یک خط مونتاژ بسیار سازمان‌یافته منتقل کنند. شواهد این مکانیسم قوی است و بر اساس زیست‌شناسی ساختاری پیشرفته و سنجش‌های بیوشیمیایی بنا شده است. تیم وارویک بر روی کمپلکس‌های پروتئینی عظیمی به نام هیبریدهای PKS-NRPS (پلی‌کتید سنتاز و پپتید سنتتاز غیرریبوزومی) تمرکز کردند. آن‌ها نشان دادند که یک کمپلکس آنزیمی ساختار اصلی دارو را می‌سازد، در حالی که سیستم دیگری از دامنه‌های اتصال برای چسباندن «کلاه‌های» شیمیایی متغیر استفاده می‌کند.[1][3][5]

این فرآیند کلاه‌گذاری ماژولار در نهایت تعیین‌کننده هدف بیولوژیکی خاص ترکیب حاصل است. از آنجایی که دامنه‌های اتصال دارای یک نقطه اتصال حفاظت‌شده (مشترک) هستند، می‌توانند به طور یکپارچه با چندین شریک آنزیمی تعامل داشته باشند. این انعطاف‌پذیری هوشمند توضیح می‌دهد که چگونه یک سویه باکتریایی می‌تواند کل خانواده‌ای از انواع داروهای مرتبط را تولید کند، بدون اینکه به یک مسیر ژنتیکی کاملاً جداگانه برای هر یک نیاز داشته باشد. این مطالعه همچنین راز دیرینه‌ای را در مورد چگونگی تولید FR-901375 توسط باکتری‌ها حل می‌کند، ترکیبی که مسیر بیوسنتزی آن برای دهه‌ها ناشناخته مانده بود.[1][3][4]

اهمیت بالینی این کشف بسیار زیاد است. این مطالعه بر مسیرهای بیوسنتزی مهارکننده‌های HDAC تمرکز داشت، دسته‌ای از داروها که با مسدود کردن آنزیم‌هایی که تنظیم بیان ژن را بر عهده دارند، در رشد سلول‌های سرطانی اختلال ایجاد می‌کنند. یکی از این ترکیبات، رومیدپسین (Romidepsin) (که با نام تجاری ایستوداکس/Istodax به بازار عرضه می‌شود)، در حال حاضر یک درمان تأیید شده توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) برای برخی از سرطان‌های تهاجمی خون، از جمله لنفوم‌های سلول T است. محققان با کشف سیستم طبیعی ترکیب و تطبیق که این ترکیبات را تولید می‌کند، یک استراتژی جدید برای طراحی درمان‌های سرطان در آینده ایجاد کرده‌اند که از این مکانیسم‌های بیولوژیکی اثبات شده تقلید یا آن‌ها را بهبود می‌بخشد.[2][3]

از لحاظ تاریخی، صنعت داروسازی برای تولید این نوع داروهای پیچیده، به شیمی سنتتیک پرهزینه و چند مرحله‌ای یا برداشت طبیعی ناکارآمد متکی بوده است. دانشمندان مدت‌ها امیدوار بودند که از آنزیم‌های باکتریایی برای ایجاد انواع جدید دارویی استفاده کنند، اما پیشرفت متوقف شد زیرا پروتکل‌های ارتباطی بین آنزیم‌ها درک نشده بود. دکتر مونرو پاسمور (Munro Passmore)، نویسنده اصلی این مطالعه، اظهار داشت: «برای دهه‌ها، ما می‌دانستیم که باکتری‌ها می‌توانند به طور طبیعی نسخه‌های متعددی از داروهای قدرتمند ضد سرطان تولید کنند، با این حال، هیچ ایده‌ای نداشتیم که چگونه به این مهم دست می‌یابند.» او کشف دامنه‌های اتصال را به عنوان پیشرفت حیاتی مورد نیاز برای گذار از صرفاً مشاهده مهارت طبیعت در ساخت دارو به مهندسی فعال آن توصیف کرد.[2][3][5]

اکنون که رمز باکتریایی بالاخره کشف شده است، محققان می‌توانند از لحاظ نظری ماژول‌های آنزیمی مختلف را در خط مونتاژ سلولی وارد و خارج کنند. این قابلیت «اتصال و اجرا» (plug-and-play) می‌تواند به دانشمندان اجازه دهد تا کتابخانه‌های وسیعی از کاندیداهای دارویی جدید تولید کنند و آن‌ها را برای افزایش قدرت، بهبود انتخاب‌پذیری در برابر انواع خاص تومورها و عوارض جانبی کمتر برای بیماران بهینه‌سازی کنند. علاوه بر این، این رویکرد زیست‌شناسی ترکیبی راه‌حلی برای یک گلوگاه بزرگ تولید ارائه می‌دهد. با برنامه‌ریزی باکتری‌ها برای سنتز مستقیم این مولکول‌های پیچیده، امیدوارکننده‌ترین کاندیداهای دارویی را می‌توان در مقیاس وسیع و با کسری از هزینه فعلی تولید کرد و نیاز به شیمی سنتتیک بسیار پیچیده و منابع‌بر را دور زد.[2][4][5]

این پیشرفت در تولید دارو با یک مرز دیگر که به سرعت در انکولوژی در حال پیشرفت است، همگرا می‌شود: استفاده از باکتری‌های زنده به عنوان وسایل نقلیه تحویل هدفمند. مطالعات موازی اخیر نشان داده‌اند که سویه‌های پروبیوتیک مهندسی ژنتیکی شده، مانند اشرشیا کلی نیسل ۱٩۱۷ (Escherichia coli Nissle 1917)، می‌توانند برای جستجوی هسته‌های فاقد اکسیژن تومورهای جامد برنامه‌ریزی شوند. در آن مدل‌های آزمایشی، باکتری‌ها با موفقیت در ریزمحیط تومور کلونی تشکیل دادند و برای سنتز و آزادسازی رومیدپسین مستقیماً در محل سرطان مهندسی شدند. ترکیب کشف جدید وارویک با این سیستم‌های تحویل هدفمند می‌تواند در نهایت منجر به درمان‌هایی شود که در آن‌ها باکتری‌ها نه تنها داروهای جدید سرطان را تولید می‌کنند، بلکه آن‌ها را دقیقاً در جایی که مورد نیاز است مستقر می‌سازند و بافت سالم را از سمیت سیستمیک در امان نگه می‌دارند.[6]

با وجود استحکام شواهد مولکولی، جدول زمانی برای تبدیل این پیشرفت زیست‌شناسی ترکیبی به درمان‌های تأیید شده انسانی، عدم قطعیت شفاف بالایی دارد. توانایی مهندسی یک ترکیب جدید در کشت باکتریایی تنها اولین گام در یک خط لوله توسعه‌ای است که به سختی و مشقت شهرت دارد. پاسمور صراحتاً هشدار داد که هر کاندیدای دارویی جدیدی که از طریق این روش تولید می‌شود، همچنان مشمول موانع استاندارد و سختگیرانه توسعه دارویی خواهد بود. این شامل آزمایش‌های گسترده پیش‌بالینی در مدل‌های حیوانی و به دنبال آن آزمایش‌های بالینی انسانی چند مرحله‌ای برای تعیین ایمنی، دوز و اثربخشی در میان جمعیت‌های مختلف بیماران است.[2][5]

این فرآیند ترجمه معمولاً تا یک دهه طول می‌کشد و می‌تواند تا ۱ میلیارد دلار برای هر داروی تأیید شده هزینه داشته باشد. بنابراین، در حالی که این کشف یک مانع اساسی در طراحی و تولید دارو را برطرف می‌کند، پیچیدگی‌های بیولوژیکی اثبات ایمنی و کارایی یک داروی جدید در بدن انسان را دور نمی‌زند. محققان تأکید می‌کنند که اگرچه ایجاد کتابخانه‌های دارویی به صورت تصاعدی تسریع خواهد شد، اما مرحله ارزیابی بالینی همچنان گلوگاه نهایی و اجتناب‌ناپذیر برای هر درمان انکولوژیک جدیدی است که وارد بازار می‌شود.[2]

از منظر زیست‌شناسی تکاملی، مطالعه نیچر کامیونیکیشنز همچنین یک راز دیرینه را در مورد چگونگی توسعه چنین زرادخانه‌های شیمیایی پیچیده‌ای توسط باکتری‌ها حل می‌کند. داده‌ها نشان می‌دهند که این مسیرها از طریق تکثیر و نوترکیبی ژنی تکامل یافته‌اند و به میکروب‌ها اجازه می‌دهند تا ترکیبات دفاعی و تهاجمی خود را در طول میلیون‌ها سال به طور مداوم متنوع سازند تا در محیط‌های زیست‌محیطی بسیار رقابتی زنده بمانند. در نهایت، رمزگشایی دامنه‌های اتصال بتا-سنجاقی نشان‌دهنده یک دستاورد برجسته در زیست‌شناسی ترکیبی است و ابزاری قدرتمند و جدید را در تلاش مداوم برای پیشی گرفتن از سازگاری سرطان تضمین می‌کند.[1][4]