درمان سلول‌های تی CAR با موفقیت تومورهای جامد را در یک کارآزمایی بالینی هدف قرار داد

برای بیش از یک دهه، ایمنی‌درمانی سلولی داستان دو نوع سرطان بوده است. در حالی که سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده به طور معمول سرطان‌های مایع مانند لوسمی و لنفوم را ریشه‌کن کرده‌اند، اما بارها در برابر تومورهای جامد—توده‌های بافتی که تقریباً ۹۰ درصد از کل تشخیص‌های سرطان بزرگسالان را تشکیل می‌دهند—شکست خورده‌اند. اکنون، یک کارآزمایی بالینی برجسته نشان داده است که درمان سلول‌های تی CAR می‌تواند با هدف قرار دادن یک پروتئین خاص به نام GPNMB، تومورهای جامد را با موفقیت هدف قرار داده و از بین ببرد.[1]

درمان سلول‌های تی گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) شامل استخراج سلول‌های تی ایمنی خود بیمار، بازآرایی ژنتیکی آن‌ها در آزمایشگاه برای شناسایی سلول‌های سرطانی، و تزریق مجدد آن‌ها به جریان خون است. در سرطان‌های خونی، این سلول‌های مهندسی‌شده به راحتی در بدن گردش می‌کنند و اهداف خود را شکار می‌کنند، که منجر به بهبودی‌های پایدار در بیمارانی می‌شود که تمام گزینه‌های دیگر را از دست داده بودند.

با این حال، تومورهای جامد یک دژ فیزیکی و بیولوژیکی قدرتمند را ارائه می‌دهند. آن‌ها یک «محیط خرد تومور» خصمانه ایجاد می‌کنند—یک سپر متراکم و فیبری که از نظر فیزیکی سلول‌های ایمنی را مسدود می‌کند، در حالی که مواد شیمیایی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی ترشح می‌کند که هر سلول تی را که موفق به نفوذ شود، خسته می‌کند. علاوه بر این، تومورهای جامد به ندرت یک پروتئین واحد و یکنواخت را روی سطح خود نمایش می‌دهند که سلول‌های تی بتوانند با خیال راحت آن را هدف قرار دهند بدون اینکه به بافت سالم نیز حمله کنند.[4]

این پیشرفت بر روی گلیکوپروتئین NMB (GPNMB) متمرکز است، یک پروتئین تراغشایی که محققان آن را به عنوان یک هدف بسیار امیدوارکننده شناسایی کردند. GPNMB به شدت بر روی سطح چندین تومور جامد تهاجمی، از جمله ملانوما، گلیوبلاستوما و سرطان سینه سه‌گانه منفی، بیش از حد بیان می‌شود، جایی که فعالانه به رشد و متاستاز تومور کمک می‌کند.[1][4]

نکته حیاتی این است که GPNMB در بافت‌های طبیعی و سالم انسان در سطوح بسیار پایینی بیان می‌شود. این بیان افتراقی، «پنجره درمانی» را فراهم می‌کند که انکولوژیست‌ها به دنبال آن بوده‌اند—اجازه می‌دهد سلول‌های تی CAR مهندسی‌شده به طور تهاجمی به تومور حمله کنند بدون اینکه آسیب خودایمنی فاجعه‌باری به اندام‌های حیاتی بیمار وارد شود.[1]

در یک کارآزمایی بالینی فاز ۱ که برای آزمایش ایمنی و اثربخشی اولیه طراحی شده بود، محققان بیمارانی را با تومورهای جامد پیشرفته و مقاوم که به تمام درمان‌های مرسوم، از جمله شیمی‌درمانی، پرتودرمانی و ایمنی‌درمانی‌های استاندارد، پاسخ نمی‌دادند، ثبت‌نام کردند.[2][3]

گروه آزمایشی، جمعیتی با پیش‌آگهی‌های وخیم را نمایندگی می‌کرد. تیم تحقیقاتی با مهندسی سلول‌های تی بیماران برای بیان یک گیرنده که به طور خاص برای اتصال به GPNMB طراحی شده بود، امیدوار بود که سرانجام به محیط خرد تومور جامد نفوذ کند و یک محموله هدفمند را مستقیماً به سلول‌های سرطانی برساند.[2]

نتایج جامعه انکولوژی را شگفت‌زده کرده است. بر اساس داده‌های کارآزمایی، سلول‌های تی CAR هدف‌گیری‌شده با GPNMB به نرخ پاسخ کلی ۷۲ درصد در میان گروه تحت درمان دست یافتند. چندین بیمار پسرفت قابل توجه تومور را تجربه کردند و زیرمجموعه‌ای به بهبودی کامل دست یافتند—یک نتیجه بی‌سابقه برای درمان سلولی در تومورهای جامد پیشرفته.[3]

موفقیت این درمان در مکانیسم دوگانه عمل آن نهفته است. هنگامی که سلول‌های تی مهندسی‌شده به پروتئین GPNMB روی سطح تومور متصل می‌شوند، نه تنها سلول سرطانی را از بین می‌برند، بلکه یک پاسخ التهابی موضعی را نیز تحریک می‌کنند که سپر فیبری اطراف را تخریب می‌کند.[1][4]

این تخریب موضعی به طور مؤثری یک تومور «سرد»—توموری که برای سیستم ایمنی نامرئی است—را به یک تومور «داغ» تبدیل می‌کند. با شکستن محیط خرد سرکوب‌کننده سیستم ایمنی، سلول‌های تی CAR راه را برای سلول‌های ایمنی طبیعی و اصلاح‌نشده بیمار هموار می‌کنند تا به مبارزه بپیوندند و پاسخ ضدسرطانی را تقویت کنند.[4]

ایمنی همچنان تمرکز اصلی محققان است. مانند درمان‌های قبلی CAR-T، درمان هدف‌گیری‌شده با GPNMB می‌تواند سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) را تحریک کند—یک پاسخ التهابی سیستمیک ناشی از فعال‌سازی سریع سیستم ایمنی. با این حال، داده‌های کارآزمایی نشان می‌دهد که CRS مشاهده‌شده به طور کلی با مداخلات پزشکی استاندارد قابل مدیریت بوده است.[3]

این کارآزمایی یک نقطه عطف قطعی است. تلاش‌های قبلی برای انطباق CAR-T برای تومورهای جامد اغلب شکست می‌خوردند زیرا پروتئین‌های هدف یا بیش از حد در بافت سالم رایج بودند که منجر به سمیت شدید می‌شد، یا به این دلیل که سلول‌های تی به محض ورود به محیط خرد تومور به سرعت خسته می‌شدند. به نظر می‌رسد هدف GPNMB هر دوی این موانع تاریخی را دور می‌زند.[5]

پیامدهای آن برای سرطان‌های خاص و دشوار درمان، عمیق است. سرطان سینه سه‌گانه منفی و گلیوبلاستوما، که به طور بدنامی در برابر درمان‌های مرسوم مقاوم هستند و نرخ عود بالایی دارند، جزو بالاترین بیان‌کنندگان پروتئین GPNMB هستند، که آن‌ها را به نامزدهای اصلی برای این رویکرد سلولی جدید تبدیل می‌کند.[1]

با وجود پیروزی بالینی، موانع قابل توجهی باقی می‌ماند تا این درمان به عموم مردم برسد. تولید سلول‌های تی CAR شخصی‌سازی‌شده یک فرآیند پیچیده، زمان‌بر و پرهزینه است که اغلب صدها هزار دلار برای هر بیمار هزینه دارد. مقیاس‌بندی این فناوری برای برآورده کردن تقاضای عظیم بیماران تومور جامد نیازمند نوآوری لجستیکی و اقتصادی قابل توجهی خواهد بود.[5]

محققان در حال حاضر در حال آماده‌سازی برای کارآزمایی‌های فاز ۲ گسترده‌تر هستند، که سلول‌های تی CAR هدف‌گیری‌شده با GPNMB را در جمعیت‌های بزرگ‌تر بیماران در چندین مرکز سرطان آزمایش خواهند کرد. مطالعات آینده همچنین ترکیب این درمان سلولی با مهارکننده‌های ایست بازرسی موجود را برای جلوگیری بیشتر از خستگی سلول‌های تی و افزایش مدت پاسخ بالینی بررسی خواهند کرد.[2][3]

در حال حاضر، هدف‌گیری موفقیت‌آمیز GPNMB به عنوان یک اثبات مفهوم تاریخی است. این نشان می‌دهد که دژ تومور جامد غیرقابل نفوذ نیست و مسیری ملموس را برای گسترش پتانسیل درمانی داروهای زنده به اکثریت قریب به اتفاق بیماران سرطانی ارائه می‌دهد.[5]