کشف مهم: یک دوز باکتری مشتق‌شده از دوزیستان، تومورهای کولورکتال را در موش‌ها از بین می‌برد

میکروبیوم روده دوزیستان و خزندگان مدت‌هاست که زیست‌شناسان را مجذوب خود کرده است، زیرا این حیوانات به ندرت دچار تومورهای خودبه‌خودی می‌شوند، با وجود اینکه در محیط‌های غنی از میکروب و بسیار استرس‌زا زندگی می‌کنند. سال‌ها، دانشمندان فرض می‌کردند که فلور روده منحصر به فرد آن‌ها ممکن است محافظت طبیعی و ذاتی در برابر رشد بدخیم ارائه دهد. اکنون، محققان در مؤسسه پیشرفته علم و فناوری ژاپن (JAIST) این کنجکاوی زیست‌محیطی را به یک پیشرفت بزرگ پزشکی تبدیل کرده‌اند.[3]

در یک مطالعه مهم که در مجله معتبر Gut Microbes منتشر شد، تیم JAIST به رهبری پروفسور ایجیرو میاکو نشان داد که یک باکتری خاص که از قورباغه درختی ژاپنی جداسازی شده است، می‌تواند تومورهای کولورکتال را در موش‌ها به طور کامل از بین ببرد. این یافته‌ها یک جهش قابل توجه در زمینه نوظهور انکولوژی میکروبی است و تمرکز را از تغییر میکروبیوم انسانی به استفاده از میکروب‌های حیات وحش به عنوان عوامل درمانی مستقیم تغییر می‌دهد.[1]

محققان به سادگی به این میکروب قوی دست نیافتند؛ آن‌ها یک فرآیند غربالگری سیستماتیک و جامع را اجرا کردند. این تیم ۴۵ سویه باکتریایی متمایز را از سیستم گوارشی سه گونه بومی ژاپن جمع‌آوری و کشت دادند: قورباغه درختی ژاپنی، سمندر شکم‌آتشین ژاپنی و مارمولک چمنی ژاپنی.

پس از آزمایش‌های دقیق آزمایشگاهی برای ارزیابی زیست‌سازگاری و فعالیت ضدتوموری اولیه، نُه مورد از ۴۵ سویه، قابلیت‌های قابل اندازه‌گیری در سرکوب تومور نشان دادند. با این حال، یک کاندیدای خاص با اثربخشی درمانی بی‌سابقه برجسته شد: سویه‌ای از باکتری Ewingella americana که مستقیماً از قورباغه درختی جداسازی شده بود.[1]

برای آزمایش پتانسیل واقعی آن، محققان E. americana را به صورت یک دوز واحد وریدی به موش‌های دارای سیستم ایمنی سالم که برای ایجاد سرطان کولورکتال انسانی مهندسی شده بودند، تزریق کردند. نتایج چیزی کمتر از خارق‌العاده نبود: این درمان به نرخ پاسخ کامل ۱۰۰٪ دست یافت.[2]

تومورهای تک‌تک موش‌های تحت درمان به طور کامل از بین رفت و همه نمونه‌ها تا پایان دوره ۶۰ روزه مشاهده زنده ماندند. در مقابل، کل گروه کنترل درمان‌نشده ظرف ۳۰ روز تسلیم بیماری تهاجمی شدند.[2]

عملکرد این باکتری همچنین از درمان‌های بالینی استانداردی که در بازوهای مقایسه‌ای مطالعه استفاده شده بودند، پیشی گرفت. در آزمایش‌های آزمایشگاهی رودررو، E. americana تومورها را به طور قابل توجهی مؤثرتر از هر دو داروی دوکسوروبیسین لیپوزومی (یک عامل شیمی‌درمانی رایج) و یک مهارکننده نقطه کنترل ایمنی ضد PD-L1 پاکسازی کرد.[1]

آنچه این میکروب را برای سلول‌های سرطانی بسیار مخرب می‌سازد، سازوکار دوگانه و بسیار تکامل‌یافته آن است. اولاً، E. americana یک بی‌هوازی اختیاری (facultative anaerobe) است، به این معنی که انعطاف‌پذیری بیولوژیکی لازم برای رشد در محیط‌های غنی از اکسیژن و همچنین محیط‌های فاقد اکسیژن را دارد.

تومورهای جامد به شدت کم‌اکسیژن (hypoxic) هستند و هسته‌های متراکم و فاقد اکسیژنی ایجاد می‌کنند که اغلب در برابر داروهای سنتی مقاومت نشان می‌دهند. این محیط به عنوان پناهگاهی عالی برای باکتری عمل می‌کند. پس از تزریق به جریان خون، میکروب‌ها به طور انتخابی محیط کوچک تومور را پیدا کرده و در آنجا ساکن می‌شوند و جمعیت خود را ظرف تنها ۲۴ ساعت تقریباً ۳۰۰۰ برابر افزایش می‌دهند.

پس از نفوذ به توده بدخیم، باکتری‌ها یک حمله سیتوتوکسیک (سمی برای سلول) مستقیم را آغاز می‌کنند. این تیم با کار بر روی یک مدل تومور آزمایشگاهی (in vitro) دریافت که E. americana سیتولیزین‌ها (سموم قدرتمندی) ترشح می‌کند که منافذ میکروسکوپی در غشاهای سلولی سلول‌های سرطانی ایجاد کرده و آن‌ها را از درون تخریب می‌کند.[2]

اما این تخریب مستقیم سلولی تنها نیمی از داستان درمانی است. عفونت باکتریایی موضعی همچنین مانند یک منور بیولوژیکی بزرگ عمل می‌کند و سیستم ایمنی ذاتی میزبان را به محل دقیق تومور هشدار داده و بسیج می‌کند.[3]

وجود باکتری‌های در حال تکثیر به شدت جذب ایمنی را تحریک می‌کند و انبوهی از سلول‌های T، سلول‌های B و نوتروفیل‌ها را مستقیماً به محل تومور می‌کشاند. این امر به طور مؤثری تحمل ایمنی را که تومورها معمولاً برای پنهان شدن از دفاع طبیعی بدن استفاده می‌کنند، می‌شکند.[2]

این بسیج گسترده سلول‌های ایمنی با افزایش سیگنال‌دهی التهابی، از جمله افزایش شدید اینترفرون گاما و فاکتور نکروز تومور آلفا، همراه است. این سیگنال‌های شیمیایی پاسخ ضدسرطانی بدن را بیشتر تقویت می‌کنند و ریزمحیط تومور را به یک منطقه بسیار خصمانه برای سلول‌های بدخیم تبدیل می‌نمایند.[2]

شاید قابل توجه‌ترین یافته مطالعه JAIST، محافظت ماندگاری باشد که این حمله دوگانه فراهم می‌کند. هنگامی که موش‌های با موفقیت درمان‌شده بعداً دوباره در معرض سلول‌های سرطان کولورکتال قرار گرفتند، هیچ‌کدام از آن‌ها تومور جدیدی ایجاد نکردند.[2]

این نتیجه نشان می‌دهد که عفونت باکتریایی اولیه و بسیج ایمنی متعاقب آن، یک حافظه ایمنی شبیه به واکسن ایجاد کرده است. بدن میزبان به طور مؤثری آموزش دیده بود که سلول‌های سرطانی خاص را به محض مشاهده شناسایی و نابود کند و از هرگونه عود در آینده جلوگیری نماید.[3]

با وجود کارایی کشنده آن علیه تومورها، E. americana در مدل‌های پیش‌بالینی موشی، یک پروفایل ایمنی بسیار مطلوب از خود نشان داد. سیستم ایمنی میزبان به سرعت باکتری را ظرف ۲۴ ساعت پس از تزریق اولیه از جریان خون عمومی پاکسازی کرد.

نکته حیاتی این است که باکتری‌ها اندام‌های سالم و غنی از اکسیژن مانند کبد، ریه‌ها یا کلیه‌ها را کلونیزه نکردند. موش‌های تحت درمان تنها التهاب خفیف و موقتی را تجربه کردند و هیچ سمیت سیستمیک یا آسیب نامطلوب اندامی در طول کل دوره نظارت مشاهده نشد.

در حالی که این نتایج بدون شک چشمگیر هستند، انکولوژیست‌های بالینی بر شکاف بیولوژیکی عظیم بین مدل‌های موشی و کارآزمایی‌های انسانی تأکید می‌کنند. موش‌ها انسان نیستند، و تبدیل درمان‌های میکروبی زنده به درمان‌های ایمن و مورد تأیید FDA نیازمند مدیریت تفاوت‌های ایمنی‌شناختی پیچیده و مهندسی ایمنی سخت‌گیرانه است.[3]

از آنجایی که E. americana می‌تواند گهگاه به عنوان یک پاتوژن فرصت‌طلب در انسان عمل کند، محققان باید اطمینان حاصل کنند که دوز درمانی ایمن باقی می‌ماند، به ویژه برای بیماران سرطانی که سیستم ایمنی آن‌ها ممکن است از قبل توسط درمان‌های قبلی به خطر افتاده باشد.[3]

با این وجود، این تحقیق مهم، فصل جدید هیجان‌انگیزی را در انکولوژی می‌گشاید. دانشمندان با نگاهی فراتر از میکروبیوم انسانی و بهره‌گیری از تنوع زیستی باستانی دوزیستان، در حال پیشگامی در یک دسته کاملاً جدید از درمان‌های زنده هستند که می‌تواند در نهایت پیش‌آگهی بیماران مبتلا به تومورهای جامد با درمان دشوار را متحول کند.[3]