تحقیقات پیشگامانه: یک تزریق واحد، تخریب غضروف مفاصل را معکوس می‌کند و جایگزینی بالقوه برای جراحی تعویض زانو ارائه می‌دهد

برای دهه‌ها، اجماع پزشکی در مورد آرتروز به طرز ناامیدکننده‌ای ساده بود: غضروف ترمیم نمی‌شود. هنگامی که بافت صاف و بدون اصطکاک که انتهای استخوان‌ها را می‌پوشاند شروع به فرسایش می‌کند، بیماران در مسیری یک‌طرفه برای مدیریت علائم قرار می‌گیرند. این مسیر معمولاً با داروهای ضدالتهاب بدون نسخه شروع می‌شود، به تزریق کورتون می‌رسد و به ناچار به جراحی بسیار تهاجمی تعویض مفصل ختم می‌شود. تنها در ایالات متحده، این آبشار تخریبی بیش از ۳۲ میلیون بزرگسال را تحت تأثیر قرار می‌دهد و سالانه حدود ۶۵ میلیارد دلار هزینه مستقیم مراقبت‌های بهداشتی ایجاد می‌کند. مقیاس عظیم این مشکل، جستجو برای یک درمان بیولوژیکی واقعی را به یکی از اهداف مقدس پزشکی مدرن تبدیل کرده است.[2][7]

این پارادایم اکنون در حال یک تغییر بزرگ است. مجموعه‌ای از پیشرفت‌های اخیر از مؤسسات تحقیقاتی برتر نشان داده است که ماهیت برگشت‌ناپذیر از دست دادن غضروف یک افسانه بیولوژیکی است. چندین تیم مستقل با موفقیت درمان‌های تک‌تزریقی را توسعه داده‌اند که صرفاً درد را پنهان نمی‌کنند یا مفصل را روان نمی‌سازند، بلکه فعالانه تخریب بافت را معکوس می‌کنند. این درمان‌ها با هدف قرار دادن مکانیسم‌های سلولی زمینه‌ای پیری و استفاده از زیست‌مواد پیشرفته، بدن را وادار به بازسازی غضروف اصلی می‌کنند و نگاهی وسوسه‌انگیز به آینده‌ای ارائه می‌دهند که در آن تعویض زانو و لگن به جای قاعده، استثنا خواهند بود.[1][7]

یکی از امیدوارکننده‌ترین مسیرهای این انقلاب ترمیمی از دانشکده پزشکی استنفورد (Stanford Medicine) پدید آمد، جایی که محققان یک پروتئین خاص را شناسایی کردند که به عنوان یک سوئیچ اصلی برای تخریب مفصل عمل می‌کند. این پروتئین که با نام ۱۵-PGDH شناخته می‌شود، به عنوان یک «آنزیم پیری» (gerozyme) طبقه‌بندی می‌شود – آنزیمی که با افزایش سن در بدن تجمع می‌یابد و فعالانه باعث از دست رفتن عملکرد بافت می‌شود. تیم استنفورد فرض کرد که اگر بتوانند این مسیر آنزیمی خاص را خاموش کنند، ممکن است بتوانند پیشرفت آرتروز را متوقف سازند. با این حال، آنچه کشف کردند فراتر از انتظاراتشان بود: مسدود کردن ۱۵-PGDH نه تنها آسیب را متوقف کرد، بلکه آن را معکوس ساخت.[2]

شواهد حاصل از آزمایش‌های استنفورد خیره‌کننده است. هنگامی که محققان یک مهارکننده مولکول کوچک ۱۵-PGDH را به مفاصل زانوی موش‌های مسن تزریق کردند، حیوانات شاهد بازسازی چشمگیر غضروف از دست رفته بودند. علاوه بر این، این درمان با موفقیت از شروع آرتروز در موش‌هایی که دچار پارگی شدید رباط شده بودند، جلوگیری کرد. اما پیشرفت واقعی زمانی رخ داد که تیم، این مهارکننده را بر روی بافت غضروف انسانی که از بیمارانی که تحت جراحی کامل تعویض زانو قرار می‌گرفتند، اعمال کرد. حتی در این بافت به شدت تخریب شده و در مرحله نهایی، این درمان ژن‌های تخریب‌کننده غضروف را سرکوب کرد و سلول‌های موجود را تحریک کرد تا شروع به تولید غضروف مفصلی جدید و عملکردی کنند.[2]

در حالی که استنفورد به ریشه‌های بیوشیمیایی پیری می‌پردازد، یک ابتکار فدرال بزرگ، رویکردی موازی متمرکز بر زیست‌مواد پیشرفته را تسریع می‌کند. آژانس پروژه‌های تحقیقاتی پیشرفته برای سلامت (ARPA-H) اخیراً تا ۳۳.۵ میلیون دلار به یک تیم چند رشته‌ای در دانشگاه کلرادو (University of Colorado) اعطا کرده است تا مجموعه‌ای از درمان‌های کم‌تهاجمی طراحی شده برای بازسازی کامل مفاصل آسیب‌دیده را نهایی کند. این پروژه، که بخشی از برنامه نوآوری‌های جدید برای بازسازی بافت در آرتروز (NITRO) است، یک تزریق ترمیمی و یک کیت ترمیم زیست‌ماده‌ای را توسعه داده است که سلول‌های خود بدن را برای ترمیم نقص‌های ساختاری جذب می‌کند.[3]

رویکرد تیم کلرادو بر یک سیستم تحویل ذرات ثبت اختراع شده متمرکز است که می‌تواند مستقیماً به مفصل تزریق شود. برای ضایعات قابل توجهی که در آن‌ها غضروف تا استخوان فرسوده شده است، تیم از ترکیبی از پروتئین‌های مهندسی‌شده استفاده می‌کند که در جای خود سخت شده و یک داربست تشکیل می‌دهند. این داربست به عنوان یک چراغ بیولوژیکی عمل می‌کند و سلول‌های پیش‌ساز طبیعی بدن را جذب کرده و به آن‌ها دستور می‌دهد تا بافت از دست رفته را بازسازی کنند. در مطالعات حیوانی دقیق، مفاصل تحت درمان با این تزریق، ظرف چهار تا هشت هفته به حالت سالم و عملکردی بازگشتند و بازسازی کامل غضروف و نقص‌های استخوانی زیرین را نشان دادند.[1][3]

مکانیسم سومی که کاملاً متمایز است، در دانشگاه کانکتیکات (University of Connecticut) پیشگام شده است، جایی که محققان از انرژی جنبشی خود بدن برای بازسازی بافت استفاده می‌کنند. تیم UConn یک داربست پیزوالکتریک بدون سلول و تزریقی ساخته است که از نانوالیاف زیست‌تخریب‌پذیر و نانوذرات اکسید منیزیم تشکیل شده است. مواد پیزوالکتریک خاصیت منحصربه‌فردی دارند که هنگام قرار گرفتن در معرض تنش مکانیکی، بار الکتریکی تولید می‌کنند. هنگامی که این ماده به زانوی آسیب‌دیده تزریق می‌شود، عمل ساده راه رفتن بیمار، داربست را فشرده می‌کند و سیگنال‌های زیست‌الکتریکی کوچکی تولید می‌کند که از الگوهای رشدی طبیعی بدن تقلید می‌کنند.[4]

این ریزجریان‌های الکتریکی فعالیت سلولی را تحریک کرده و بازسازی سریع غضروف قوی و بادوام را بدون نیاز به داروهای خارجی یا سلول‌های بنیادی رشد یافته در آزمایشگاه، تشویق می‌کنند. محققان UConn با حمایت مالی ۲.۳ میلیون دلاری از مؤسسات ملی بهداشت (NIH)، قبلاً نشان داده‌اند که یک تزریق واحد از این ژل به زانوهای آسیب‌دیده خرگوش، منجر به تشکیل غضروف کاملاً عملکردی ظرف دو ماه شده است. این تیم اکنون در حال پیشرفت به سمت مدل‌های حیوانی بزرگ است، به این امید که ثابت کند این رویکرد زیست‌الکتریکی می‌تواند عملکرد مفصل را حتی در موارد شدید آرتروز بازیابی کند.[4]

به طور مشابه، محققان در دانشگاه نورث‌وسترن (Northwestern University) با استفاده از شبکه‌ای پیچیده از اجزای مولکولی که از محیط طبیعی غضروف تقلید می‌کنند، به نتایج قابل توجهی دست یافته‌اند. این ماده تزریقی، که به طور عامیانه به عنوان «ماده چسبناک لاستیکی» توصیف می‌شود، اسید هیالورونیک را با یک پپتید فعال زیستی ترکیب می‌کند که به یک پروتئین رشد حیاتی به نام TGFb-1 متصل می‌شود. هنگامی که این ماده به مفاصل گوسفندان تزریق شد – مفصلی که از نظر ساختاری شبیه زانوی انسان است – یک داربست حمایتی ایجاد کرد که با رشد غضروف جدید و با کیفیت بالا برای جایگزینی آن، به طور ایمن در عرض شش ماه تجزیه شد.[6]

یک تمایز حیاتی در تمام این پیشرفت‌ها، نوع بافتی است که بازسازی می‌شود. از لحاظ تاریخی، مداخلات جراحی مانند میکروفرکچر (که در آن سوراخ‌های کوچکی در استخوان ایجاد می‌شود تا خونریزی و ترمیم تحریک شود) تنها در تولید فیبروکارتیلاژ موفق بوده‌اند. فیبروکارتیلاژ اساساً بافت اسکار متراکم است؛ فاقد خواص صاف و بدون اصطکاک و انعطاف‌پذیری مکانیکی غضروف هیالین اصلی است، به این معنی که در نهایت تحت بارهای سنگین زانو از بین می‌رود. موج جدید تزریقات هدفمند و زیست‌مواد با موفقیت بدن را وادار به تولید غضروف هیالین واقعی می‌کند و یک ترمیم بادوام و طولانی‌مدت را تضمین می‌نماید.[6][7]

چشم‌انداز بالینی برای درمان‌های آرتروز مدت‌هاست که با درمان‌هایی که بیش از حد وعده می‌دهند و کمتر نتیجه می‌دهند، آشفته شده است. سال‌هاست که تزریقات داخل مفصلی سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) و پلاسمای غنی از پلاکت (PRP) در کلینیک‌های تخصصی ارائه می‌شوند. در حالی که متاآنالیزها نشان می‌دهند که این درمان‌ها می‌توانند درد را به طور قابل توجهی کاهش داده و التهاب را تعدیل کنند، توانایی آن‌ها در بازسازی مداوم غضروف قابل توجه در انسان بسیار متغیر باقی مانده است. نسل جدید درمان‌ها از پیچیدگی‌ها و هزینه‌های بالای برداشت سلول‌های خود بیمار دوری می‌کند و راه‌حل‌های آماده مصرف و مقیاس‌پذیری را ارائه می‌دهد که مستقیماً مسیرهای ترمیمی را فعال می‌کنند.[5][7]

اهمیت اقتصادی و انسانی انتقال از جایگزینی مکانیکی به بازسازی بیولوژیکی را نمی‌توان نادیده گرفت. آرتروپلاستی کامل زانو یک عمل جراحی بزرگ است که خطرات عفونت، لخته شدن خون و توانبخشی طولانی‌مدت را به همراه دارد. علاوه بر این، مفاصل مصنوعی طول عمر محدودی بین ۱۵ تا ۲۰ سال دارند، به این معنی که بیماران جوان‌تر اغلب با چشم‌انداز دلهره‌آور جراحی‌های تجدید نظر پیچیده در مراحل بعدی زندگی مواجه می‌شوند. یک درمان تک‌تزریقی که مفصل اصلی را بازیابی می‌کند، نه تنها میلیاردها دلار در هزینه‌های جراحی و پس از عمل برای سیستم‌های مراقبت‌های بهداشتی صرفه‌جویی می‌کند، بلکه کیفیت زندگی میلیون‌ها بزرگسال مسن را به طور چشمگیری بهبود می‌بخشد.[3][7]

با وجود پتانسیل بی‌سابقه این اکتشافات، محققان در مورد جدول زمانی دسترسی گسترده انسانی، به خوش‌بینی محتاطانه توصیه می‌کنند. انتقال از مدل‌های حیوانی بزرگ به درمان‌های انسانی مورد تأیید FDA به شدت سخت‌گیرانه است. در حالی که یک نسخه خوراکی از مهارکننده ۱۵-PGDH در حال حاضر در حال گذراندن آزمایش‌های بالینی انسانی برای ضعف عضلانی مرتبط با سن است، تزریقات داخل مفصلی خاص برای ترمیم غضروف هنوز باید از موانع گسترده ایمنی و اثربخشی عبور کنند. کارشناسان تخمین می‌زنند که ممکن است چندین سال طول بکشد تا این درمان‌ها به بخشی روتین از مراقبت‌های ارتوپدی تبدیل شوند.[2][7]

یک ناشناخته دیگر، آستانه شدت بیماری است که این تزریقات می‌توانند به طور مؤثر درمان کنند. در حالی که این درمان‌ها نتایج شگفت‌انگیزی در ترمیم نقص‌های موضعی و معکوس کردن تخریب متوسط نشان داده‌اند، هنوز مشخص نیست که آیا می‌توانند مفصلی را که به مرحله نهایی آرتروز، یعنی مرحله «استخوان روی استخوان» رسیده است، به طور کامل بازسازی کنند یا خیر. به احتمال زیاد، نسل اول این درمان‌ها به عنوان مداخلات زودهنگام، در اولین نشانه‌های از دست دادن غضروف برای حفظ مفصل و توقف بیماری در مسیر خود، به کار گرفته خواهند شد.[3][7]

در نهایت، همگرایی مهارکننده‌های آنزیم‌های پیری، داربست‌های پیزوالکتریک و زیست‌مواد فعال زیستی، نشان‌دهنده آغاز پایان عصر مکانیکی ارتوپدی است. برای اولین بار در تاریخ پزشکی، روایت پیرامون آرتروز از زوال اجتناب‌ناپذیر به بازسازی فعال تغییر می‌کند. همانطور که این درمان‌های پیشگامانه از خط لوله بالینی عبور می‌کنند، پتانسیل عمیقی برای بازنویسی فرآیند پیری دارند و تضمین می‌کنند که مفاصل ما می‌توانند ترمیم، بازسازی و ماندگار شوند.[1][7]