کشف شد: واکسن رایج سل، ایمنی مغز را بازسازی می‌کند و سرنخ‌های جدیدی برای پیشگیری از آلزایمر ارائه می‌دهد

برای بیش از یک قرن، واکسن باسیل کالمت-گرین (BCG) به عنوان دفاع اصلی جهان در برابر اشکال شدید سل عمل کرده است. این واکسن که به میلیاردها نفر در سراسر جهان تزریق شده، قدیمی‌ترین واکسنی است که هنوز به طور گسترده استفاده می‌شود. با این حال، در سال‌های اخیر، این واکسن ارزان‌قیمت که از طریق پوست تزریق می‌شود، به کانون یک راز اپیدمیولوژیک تبدیل شده است. داده‌های گذشته‌نگر به طور مکرر نشان دادند بیمارانی که دوزهای بالای BCG را به عنوان یک درمان استاندارد برای سرطان مثانه غیرتهاجمی عضلانی دریافت کرده بودند، در مقایسه با همتایان خود، با نرخ بسیار پایین‌تری به بیماری آلزایمر و سایر انواع زوال عقل مبتلا شدند. در حالی که همبستگی آماری قوی بود—گاهی اوقات تا ۴۵ درصد کاهش در بروز زوال عقل را نشان می‌داد—مکانیسم بیولوژیکی آن کاملاً نظری باقی مانده بود. دانشمندان نمی‌توانستند توضیح دهند که چگونه یک واکسن باکتریایی موضعی می‌تواند مغز را از یک بیماری پیچیده تخریب‌کننده عصبی محافظت کند.[3][6]

پاتوژن موجود در این واکسن در ابتدا توسط آلبرت کالمت و کامیل گرین در انستیتو پاستور پاریس جداسازی شد. آنها بیش از یک دهه را صرف کشت و تضعیف باکتری کردند تا جایی که برای ایجاد بیماری بسیار ضعیف، اما برای تحریک پاسخ ایمنی به اندازه کافی قوی بود؛ این تلاش منجر به اولین استفاده پزشکی آن در سال ۱۹۲۴ شد. دهه‌ها بعد، انکولوژیست‌ها اثرات تعدیل‌کننده ایمنی قوی آن را کشف کردند که در سال ۱۹۹۰ منجر به تأیید FDA برای استفاده از آن به عنوان ایمونوتراپی خط مقدم برای سرطان مثانه در مراحل اولیه شد. در همین جمعیت بیماران سرطان مثانه بود که اپیدمیولوژیست‌ها برای اولین بار ناهنجاری شگفت‌انگیزی را مشاهده کردند: کسانی که با BCG داخل مثانه‌ای درمان شده بودند، به نوعی از شروع بیماری آلزایمر محافظت می‌شدند، که این امر موج کنونی تحقیقات عصبی را برانگیخت.[3][6]

این راز اکنون توسط یک کارآزمایی بالینی مهم به رهبری محققان در «مس جنرال بریگهام» (Mass General Brigham) شکافته شده است. این مطالعه یک‌ساله که در مجله Communications Medicine منتشر شد، اولین شواهد مستقیم انسانی را ارائه می‌دهد که واکسن BCG به طور فعال محیط ایمنی اطراف سیستم عصبی مرکزی را بازسازی می‌کند. تیم تحقیقاتی با ردیابی گروهی از بزرگسالان مسن در طول دوازده ماه، کشف کردند که اثرات این واکسن فراتر از جریان خون است و اساساً نحوه رفتار سلول‌های ایمنی را در مایع مغزی نخاعی که مغز و نخاع را شستشو می‌دهد، تغییر می‌دهد. این کشف شکاف بین مشاهدات در سطح جمعیت و زیست‌شناسی سلولی را پر می‌کند و مکانیسم مشخصی را ارائه می‌دهد که چگونه یک واکسن قدیمی ممکن است زوال شناختی را دفع کند.[1][2][5]

این پل بیولوژیکی متکی بر پدیده‌ای است که به عنوان «ایمنی آموزش‌دیده» (trained immunity) شناخته می‌شود. به طور سنتی، تصور می‌شد که واکسن‌ها فقط سیستم ایمنی تطبیقی را تحریک می‌کنند—یعنی آنتی‌بادی‌های بسیار خاصی را علیه یک هدف واحد، مانند ویروس سرخک یا پروتئین اسپایک SARS-CoV-2، ایجاد می‌کنند. با این حال، محققان به طور فزاینده‌ای دریافته‌اند که برخی واکسن‌های زنده ضعیف‌شده، به ویژه BCG، سیستم ایمنی ذاتی بدن را نیز بازبرنامه‌ریزی می‌کنند. این بازبرنامه‌ریزی شامل تغییرات اپی‌ژنتیکی و متابولیکی است که سلول‌های ایمنی ذاتی، مانند ماکروفاژها، را در حالت هوشیاری بالا و طولانی‌مدت قرار می‌دهد. آنها برای پاسخ به طیف گسترده‌ای از تهدیدات نامرتبط مجهزتر می‌شوند، یک مکانیسم دفاعی گسترده که محققان گمان می‌کردند ممکن است در مورد پروتئین‌های سمی مرتبط با بیماری آلزایمر نیز صدق کند.[2][3][5]

بازیگران سلولی خاص در این درام نوروایمنی، ماکروفاژهای موجود در خون و میکروگلیاهای موجود در مغز هستند. میکروگلیاها به عنوان بخش نظافت اختصاصی سیستم عصبی مرکزی عمل می‌کنند و دائماً در حال گشت‌زنی برای یافتن نورون‌های آسیب‌دیده و مهاجمان خارجی هستند. در یک مغز سالم و جوان، میکروگلیاها به طور مؤثر پروتئین‌های آمیلوئید بتا سرگردان را فاگوسیتوز—یا می‌خورند. با این حال، با افزایش سن مغز، این سلول‌ها اغلب کند یا برعکس، بیش از حد واکنش‌پذیر می‌شوند و به جای پاکسازی بقایا، التهاب را تحریک می‌کنند. به نظر می‌رسد ایمنی آموزش‌دیده ناشی از BCG این سلول‌ها را به صورت اپی‌ژنتیکی بازبرنامه‌ریزی می‌کند و نحوه تا شدن DNA آنها را تغییر می‌دهد تا بیان ژن‌های مرتبط با پاکسازی مؤثر سلولی و ترمیم بافت را در اولویت قرار دهد و عملاً عملکرد جوانی آنها را بازیابی کند.[5][6]

برای آزمایش اینکه آیا این ایمنی آموزش‌دیده به مغز می‌رسد یا خیر، تیم «مس جنرال بریگهام» یک مطالعه آزمایشی را طراحی کرد که شامل ۲۳ بزرگسال ۵۵ ساله و بالاتر بود. این گروه عمداً تقسیم شدند: ۱۱ شرکت‌کننده از قبل شواهد نشانگر زیستی آسیب‌شناسی آلزایمر را نشان می‌دادند، در حالی که ۱۲ نفر کاملاً عاری از نشانه‌های بیولوژیکی این بیماری بودند. پس از تزریق واکسن BCG، محققان نمونه‌های خون و مایع مغزی نخاعی را در فواصل زمانی منظم در طول یک سال جمع‌آوری کردند. آنها این نمونه‌ها را تحت تجزیه و تحلیل مولکولی دقیق قرار دادند و به دنبال تغییر در پاسخگویی سلول‌های ایمنی و وجود پروتئین‌های مرتبط با آلزایمر بودند. هدف این بود که ببینند آیا آموزش ایمنی محیطی واکسن می‌تواند از سد خونی مغزی عبور کرده و وضعیت دفاعی سیستم عصبی مرکزی را تغییر دهد یا خیر.[3][4]

نتایج در گروه سالم چشمگیر بود. در شرکت‌کنندگانی که آسیب‌شناسی آلزایمر از قبل موجود نداشتند، واکسن BCG یک تغییر چشمگیر و سیستماتیک در تعادل بیولوژیکی آمیلوئید بتا، پروتئین سمی عصبی که به صورت پلاک‌های مخرب در مغز بیماران آلزایمر جمع می‌شود، ایجاد کرد. در طول دوره مشاهده ۱۲ ماهه، سطح آمیلوئید بتا در مایع مغزی نخاعی به طور قابل توجهی کاهش یافت. همزمان، سطح آمیلوئید در نمونه‌های خون شرکت‌کنندگان افزایش یافت. این رابطه معکوس شواهد روشنی از یک مکانیسم «شستشو» (flushing) ارائه داد: واکسن پاکسازی مستقیم پروتئین خطرناک را از سیستم عصبی مرکزی به جریان خون محیطی، جایی که بدن می‌توانست با خیال راحت آن را دفع کند، تسهیل می‌کرد.[1][4]

نکته حیاتی این است که این تخلیه تسریع‌شده آمیلوئید بتا توسط یک پاسخ ایمنی بسیار هوشیار، اما به شدت کنترل‌شده، هدایت می‌شد. محققان دریافتند که سلول‌های ایمنی در مایع مغزی نخاعی، پس از واکسیناسیون، پاسخگویی بالا و قوی به چالش‌های ایمنی جداگانه نشان دادند. با این حال، این حالت آمادگی بالا بدون هیچ افزایش متناظری در نشانگرهای التهابی پایه رخ داد. این یک آستانه ایمنی حیاتی است. التهاب مزمن عصبی یک عامل شناخته‌شده مرگ سلول‌های مغزی و یک کاتالیزور اصلی در پیشرفت بیماری آلزایمر است. این واقعیت که BCG می‌تواند تیم پاکسازی مغز را بدون ایجاد یک طوفان التهابی مخرب تحریک کند، نشان‌دهنده بازسازی بسیار هدفمند معماری نوروایمنی است.[1][2][5]

این مطالعه همچنین یک محدودیت آشکار را نشان داد که اساساً نحوه استفاده احتمالی از BCG در آینده را شکل می‌دهد: آستانه زمانی. مکانیسم محافظتی و جابجایی آمیلوئید در ۱۱ شرکت‌کننده‌ای که از قبل شواهد نشانگر زیستی آسیب‌شناسی بیماری آلزایمر را داشتند، به طور کامل ناپدید شد. در این گروه، واکسن هیچ اثر قابل اندازه‌گیری بر پاکسازی آمیلوئید از مایع مغزی نخاعی نداشت. این واگرایی شدید قویاً نشان می‌دهد که قابلیت‌های محافظت عصبی واکسن BCG صرفاً پیشگیرانه هستند. هنگامی که آبشار آسیب‌شناسی آلزایمر ریشه دوانده و تجمع قابل توجه آمیلوئید رخ داده باشد، به نظر می‌رسد توانایی واکسن برای آموزش سیستم ایمنی جهت پاکسازی پروتئین خنثی می‌شود.[2][3][4]

این محدودیت زمانی با اجماع رو به رشدی در جامعه تحقیقات آلزایمر همسو است که مداخلات باید بسیار زودتر در روند بیماری، مدت‌ها قبل از ظهور علائم بالینی از دست دادن حافظه، انجام شوند. دکتر مارک واینبرگ، یکی از نویسندگان اصلی این مطالعه، خاطرنشان کرد: «واکسن‌ها به طور سنتی از دریچه پیشگیری از بیماری‌های عفونی دیده می‌شدند.» این یافته‌ها نشان می‌دهند که BCG ممکن است نیاز باشد در یک بازه زمانی خاص در اواخر میانسالی تجویز شود و به عنوان یک تنظیم پیشگیرانه برای سیستم ایمنی در حال پیری عمل کند، قبل از اینکه نقطه اوج بیولوژیکی تخریب عصبی فرا برسد. این امر پارادایم را از درمان یک بیماری به حفظ سلامت نوروایمنی تغییر می‌دهد.[4][6]

پیامدهای این تحقیق به مطالعه گسترده‌تر «التهاب پیری» (inflammaging) گسترش می‌یابد—التهاب سیستمیک، مزمن و خفیفی که به طور طبیعی با افزایش سن انسان افزایش می‌یابد. پیری سیستم ایمنی به طور فزاینده‌ای به عنوان یک عامل اساسی در بسیاری از بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی، نه فقط آلزایمر، شناخته می‌شود. از آنجایی که سیستم ایمنی در طول دهه‌ها کارایی کمتری پیدا می‌کند، توانایی خود را برای پاکسازی بقایای سلولی و پروتئین‌های بدشکل از دست می‌دهد و به آنها اجازه می‌دهد انباشته شده و آسیب ایجاد کنند. مطالعه BCG با نشان دادن اینکه ایمنی آموزش‌دیده می‌تواند به طور مؤثری این کاهش را در سیستم عصبی مرکزی معکوس کند، دری را به روی استفاده از درمان‌های تعدیل‌کننده ایمنی برای مبارزه با علل ریشه‌ای پیری مغز باز می‌کند.[2][5]

در حالی که این یافته‌ها پیشگامانه هستند، محققان بر ماهیت مقدماتی داده‌ها تأکید می‌کنند. مطالعه آزمایشی کوچک، با برچسب باز (open-label) بود و در درجه اول برای اثبات ایمنی و امکان‌پذیری بیولوژیکی طراحی شده بود تا کارایی بالینی. دکتر استیون آرنولد، نویسنده ارشد این مطالعه و مدیر عامل مرکز مغز بین‌رشته‌ای در «مس جنرال بریگهام»، هشدار داد: «این مطالعه برای نشان دادن اینکه BCG از بیماری آلزایمر پیشگیری یا آن را درمان می‌کند، طراحی نشده بود.» گام حیاتی بعدی، تأمین بودجه و تأیید نظارتی برای کارآزمایی‌های بالینی فاز ۲ و فاز ۳ در مقیاس بزرگ، تصادفی و کنترل‌شده با دارونما است. این کارآزمایی‌ها باید هزاران بزرگسال سالم مسن را در طول چندین سال ردیابی کنند تا به طور قطعی ثابت شود که آیا تغییرات نشانگر زیستی ناشی از BCG واقعاً به کاهش خطر زوال شناختی منجر می‌شود یا خیر.[3][4][6]

اگر کارآزمایی‌های آینده کارایی این واکسن را تأیید کنند، پیامدهای آن برای سلامت جهانی حیرت‌آور خواهد بود. برخلاف درمان‌های جدید آنتی‌بادی مونوکلونال برای آلزایمر، که سالانه ده‌ها هزار دلار هزینه دارند و نیاز به تزریق‌های وریدی پیچیده و نظارت مکرر MRI برای تورم مغزی دارند، واکسن BCG فاقد حق انحصاری (off-patent) است، هزینه هر دوز آن تنها چند دلار است و سابقه ایمنی صدساله دارد. این واکسن در حال حاضر در مقیاس بزرگ تولید شده و تقریباً در هر کشوری در جهان توزیع می‌شود. یک درمان پیشگیرانه آلزایمر مبتنی بر BCG می‌تواند در سطح جهانی به کار گرفته شود و دفاعی بسیار قابل دسترس در برابر بحران قریب‌الوقوع زوال عقل ارائه دهد که سیستم‌های مراقبت‌های بهداشتی در سراسر جهان را تهدید به فروپاشی می‌کند.[3][6]

سفر از یک پیشگیری‌کننده سل در دهه ۱۹۲۰ به یک پیشگیری‌کننده آلزایمر در قرن ۲۱، بر ارتباط عمیق زیست‌شناسی انسان تأکید می‌کند. دکتر آرنولد مشاهده کرد: «سیستم ایمنی و مغز ممکن است بسیار بیشتر از آنچه قبلاً تصور می‌کردیم به هم مرتبط باشند.» همانطور که محققان به ترسیم گفتگوی پیچیده بین ایمنی محیطی و سلامت سیستم عصبی مرکزی ادامه می‌دهند، واکسن BCG به عنوان یک اثبات مفهوم قدرتمند مطرح می‌شود. این واکسن نشان می‌دهد که ابزارهای لازم برای پیشگیری از پیچیده‌ترین بیماری‌های عصبی ما ممکن است از قبل در زرادخانه پزشکی ما وجود داشته باشند و فقط منتظرند تا ما مکانیسم‌های عمیق‌تری را در مورد نحوه آموزش بدن برای التیام خود درک کنیم.[1][3]