دارویی که با مهار پروتئین پیری، غضروف از دست رفته را در موش‌ها و نمونه‌های انسانی بازسازی می‌کند و نوید درمان قطعی آرتروز را می‌دهد

آرتروز شایع‌ترین اختلال مفصلی در جهان است که تقریباً یک نفر از هر پنج بزرگسال در ایالات متحده را تحت تأثیر قرار می‌دهد و سالانه حدود ۶۵ میلیارد دلار هزینه مستقیم مراقبت‌های بهداشتی ایجاد می‌کند. برای دهه‌ها، اجماع پزشکی تخریب غضروف مفصلی را به عنوان یک پیامد مکانیکی اجتناب‌ناپذیر پیری می‌دانست – یک مسیر یک‌طرفه فرسودگی فیزیکی که قابل برگشت نیست. به دلیل این فرض، مداخلات فعلی صرفاً تسکینی هستند. بیماران برای کاهش درد روزانه، تزریق کورتیکواستروئید برای کاهش تورم حاد، و در نهایت، زمانی که غضروف به طور کامل از بین می‌رود، به جراحی‌های بسیار تهاجمی تعویض مفصل متکی هستند. تا به امروز، هیچ روش درمانی تأیید شده‌ای قادر به کُند کردن، متوقف کردن یا معکوس کردن از دست دادن غضروف نبوده است، و میلیون‌ها بیمار را مجبور به مدیریت یک کاهش آهسته و دردناک در تحرک کرده است.[3][4][5]

این پارادایم دیرینه اکنون با یک چالش عمیق از سوی حوزه پزشکی ترمیمی روبرو است. یک مطالعه برجسته به رهبری محققان دانشکده پزشکی استنفورد که در مجله Science منتشر شده است، نشان می‌دهد که از دست دادن غضروف مرتبط با سن صرفاً یک شکست مکانیکی نیست، بلکه یک فرآیند بیولوژیکی است که به طور فعال توسط یک پروتئین پیری خاص هدایت می‌شود. محققان با مهار این پروتئین با یک داروی آزمایشی هدفمند، با موفقیت غضروف از دست رفته را هم در موش‌های مسن و هم در نمونه‌های بافت انسانی بازسازی کردند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که بدن طرح اولیه و ماشین‌آلات سلولی لازم برای بازسازی مفاصل را تا سنین بالا حفظ می‌کند، به شرطی که سیگنال‌های شیمیایی سرکوب‌کننده این بازسازی خاموش شوند.[1][2]

این پیشرفت بر روی آنزیمی به نام 15-PGDH متمرکز است. در سال ۲۰۲۳، تیم تحقیقاتی استنفورد 15-PGDH را به عنوان یک «ژروزیم» (gerozyme) شناسایی کرد – خانواده‌ای جدید از پروتئین‌ها که با افزایش سن در بدن انباشته می‌شوند و به طور فعال بازسازی بافت را در چندین سیستم اندامی سرکوب می‌کنند. هنگامی که محققان به طور خاص مفاصل پیر را بررسی کردند، دریافتند که سطح 15-PGDH در غضروف زانوی افراد مسن تقریباً دو برابر مفاصل جوان است و یک محیط شیمیایی خصمانه ایجاد می‌کند که از ترمیم سلولی طبیعی جلوگیری می‌کند.[1]

مکانیسم عمل این ژروزیم ریشه در اختلال سیگنال‌های ترمیم طبیعی بدن دارد. 15-PGDH با تخریب فعال پروستاگلاندین E2 (PGE2) عمل می‌کند، یک مولکول لیپیدی حیاتی که بازسازی بافت‌های ماهیچه، استخوان، عصب و خون را پس از آسیب یا استرس هدایت می‌کند. با افزایش سطح 15-PGDH با بالا رفتن سن، سطح PGE2 به طور قابل پیش‌بینی کاهش می‌یابد. این رابطه معکوس به طور مؤثری توانایی بدن برای ترمیم ریزآسیب‌های روزانه‌ای که مفاصل متحمل می‌شوند را خاموش می‌کند و منجر به نازک شدن تدریجی و در نهایت از دست دادن بالشتک غضروفی می‌شود.[1]

برای آزمایش اینکه آیا مهار این ژروزیم می‌تواند عملکرد مفصل را بازیابی کند، محققان یک داروی مولکول کوچک طراحی شده برای مهار 15-PGDH را به موش‌های مسن مبتلا به تخریب غضروف طبیعی و مرتبط با سن تزریق کردند. این داروی آزمایشی یا از طریق تزریق سیستمیک شکمی یا مستقیماً به مفصل زانوی آسیب‌دیده تزریق شد. در هر دو روش تزریق، نتایج چشمگیر و سریع بود: غضروف نازک و تخریب شده در موش‌های مسن به طور قابل توجهی ضخیم‌تر شد، مفصل را به یک وضعیت ساختاری جوان‌تر بازگرداند و ماه‌ها کاهش مرتبط با سن را معکوس کرد.[1]

از آنجایی که آرتروز نه تنها ناشی از پیری تقویمی است، بلکه اغلب توسط ضربه حاد مفصلی نیز ایجاد می‌شود، تیم تحقیقاتی مهارکننده 15-PGDH را بر روی موش‌هایی با آسیب‌های شدید زانو آزمایش کردند. این آسیب‌ها برای تقلید از پارگی رباط صلیبی قدامی (ACL) در انسان طراحی شده بودند، که پیش‌ساز شایع آرتروز زودرس در ورزشکاران و بزرگسالان فعال است. حیوانات تحت درمان به طور قابل توجهی کمتر در معرض ابتلا به آرتروز پس از ضربه بودند و در مقایسه با گروه‌های کنترل درمان نشده، تحرک و ظرفیت تحمل وزن بسیار بهبود یافته‌ای را نشان دادند، که نشان می‌دهد این دارو می‌تواند به صورت پیشگیرانه پس از آسیب‌های ورزشی استفاده شود.[1]

محققان فراتر از مدل‌های حیوانی، این دارو را بر روی نمونه‌های غضروف انسانی استخراج شده از بیمارانی که تحت عمل جراحی تعویض کامل زانو قرار گرفته بودند، آزمایش کردند. این نمونه‌ها شامل داربست ماتریکس خارج سلولی و سلول‌های تولیدکننده غضروف بودند که نشان‌دهنده بیماری آرتروز در مرحله نهایی است. پس از تنها یک هفته قرار گرفتن در معرض مهارکننده 15-PGDH در آزمایشگاه، بافت انسانی کاهش قابل توجهی در فعالیت آنزیمی تخریب‌کننده غضروف نشان داد و شروع به نمایش علائم اولیه و قابل اندازه‌گیری از تشکیل غضروف جدید و عملکردی کرد.[1]

کیفیت خاص بافت بازسازی شده یک پیروزی حیاتی برای محققان و یک مانع بزرگ برطرف شده برای کاربردهای بالینی آینده است. تلاش‌ها برای ترمیم غضروف اغلب منجر به تشکیل فیبروکارتیلاژ (غضروف رشته‌ای) می‌شود – یک بافت سخت و شبیه به اسکار که فاقد خواص صاف و بدون اصطکاک مورد نیاز برای مفصل‌بندی مناسب است. با این حال، مهارکننده 15-PGDH با موفقیت تولید غضروف هیالین را تحریک کرد، همان بافت دقیق و با کیفیت بالا که برای تحمل بار و حرکت طبیعی و بدون درد مفصل و جذب شوک ضروری است.[1]

شاید شگفت‌انگیزترین یافته‌ای که در مقاله Science به تفصیل آمده است، مکانیسم سلولی پشت این بازسازی باشد. در اکثر بافت‌های بدن، ترمیم توسط سلول‌های بنیادی هدایت می‌شود، که تکثیر و تمایز می‌یابند تا جایگزین مناطق آسیب‌دیده شوند. تیم استنفورد در ابتدا فرض کردند که سلول‌های بنیادی محرک‌های اصلی ترمیم مفصل خواهند بود، اما کشف کردند که بازسازی غضروف تحت مهارکننده 15-PGDH به طور کامل سلول‌های بنیادی را دور می‌زند.[1]

به جای جذب سلول‌های بنیادی جدید، این دارو مستقیماً بر روی کندروسیت‌ها (Chondrocytes) – سلول‌های تخصصی که از قبل در ماتریکس مفصل ساکن هستند – عمل می‌کند. در مفاصل پیر، این کندروسیت‌ها معمولاً به سمت یک حالت التهابی متمایل می‌شوند که به طور فعال کلاژن را تجزیه می‌کند. مهارکننده 15-PGDH با موفقیت این کندروسیت‌های موجود و ناکارآمد را بازبرنامه‌ریزی کرد و بیان ژن آن‌ها را به حالت جوان و متمرکز بر ترمیم بازگرداند که بلافاصله شروع به بازسازی بافت اطراف کرد.[1]

مسیر کاربرد بالینی در حال حاضر در حال انجام است و از تحقیقات موازی در مورد همین ژروزیم بهره می‌برد. از آنجایی که 15-PGDH در چندین کاهش فیزیکی مرتبط با سن نقش دارد، یک نسخه خوراکی از این مهارکننده در حال حاضر در مراحل اولیه آزمایش‌های بالینی انسانی با هدف درمان ضعف عضلانی مرتبط با سن، معروف به سارکوپنی (Sarcopenia)، قرار دارد. داده‌های ایمنی و دوز تولید شده از این آزمایش‌های اولیه انسانی احتمالاً جدول زمانی نظارتی برای آزمایش دارو به طور خاص برای آرتروز و ترمیم مفصل را تسریع خواهد کرد.[6]

با وجود نتایج بی‌سابقه، موانع بالینی قابل توجهی باقی مانده است تا این روش به یک درمان استاندارد در دسترس عموم تبدیل شود. در حالی که یک هفته آزمایش آزمایشگاهی بر روی بافت انسانی بسیار امیدوارکننده است، تضمین نمی‌کند که دارو به طور ایمن غضروف را در یک مفصل انسانی زنده و تحمل‌کننده وزن در طول ماه‌ها یا سال‌ها بازسازی کند. علاوه بر این، محققان باید تعیین کنند که آیا مهار سیستمیک 15-PGDH – که سطح پروستاگلاندین را در سراسر بدن تغییر می‌دهد – ممکن است اثرات ناخواسته جانبی، مانند التهاب ناخواسته یا تکثیر غیرطبیعی سلولی در سایر سیستم‌های اندامی، ایجاد کند یا خیر.[2][7]

اگر این موانع بالینی برطرف شوند، پیامدهای آن برای سلامت جهانی و طول عمر خیره‌کننده است. آرتروز صدها میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار می‌دهد و به عنوان محرک اصلی ناتوانی فیزیکی، از دست دادن استقلال و وابستگی به مواد افیونی در میان بزرگسالان مسن عمل می‌کند. یک درمان عملی – خواه به صورت یک قرص روزانه یا یک تزریق موضعی مفصلی ارائه شود – اساساً پزشکی ارتوپدی را متحول خواهد کرد و به طور بالقوه میلیون‌ها جراحی بسیار تهاجمی و پرهزینه تعویض مفصل را منسوخ می‌کند.[2][3][7]

در نهایت، موفقیت مهارکننده 15-PGDH نشان‌دهنده تأیید بزرگی برای فرضیه گسترده‌تر «ژروساینس» (Geroscience) است – این ایده که هدف قرار دادن مکانیسم‌های بیولوژیکی اساسی پیری می‌تواند به طور همزمان چندین بیماری مرتبط با سن را درمان کند. با شناسایی و خنثی کردن محرک‌های مولکولی خاص پوسیدگی بافت، محققان به آینده‌ای نزدیک‌تر می‌شوند که در آن مفاصل پیر نه تنها با مسکن‌ها و ایمپلنت‌های تیتانیومی مدیریت می‌شوند، بلکه به طور فعال از درون ترمیم و بازسازی می‌شوند.[1][2]