مهار پیشرفت ملانوم پیشرفته با داروی اپی‌ژنتیک جدید: کاهش ۲۷ درصدی خطر در کارآزمایی بالینی

یک داروی خوراکی نوین که پوشش استتاری سلول‌های پیشرفته ملانوم را از بین می‌برد، توانسته است مدت‌زمان کنترل بیماری بدون بدتر شدن شرایط را به‌طور چشمگیری افزایش دهد. ترکیب این داروی اپی‌ژنتیک با نام چیدامید با درمان استاندارد ایمونوتراپی، در یک کارآزمایی بالینی مرحله ۳، خطر پیشرفت تومور یا فوت را ۲۷ درصد کاهش داده است.[2][5]

این یافته‌ها که در کنگره انجمن اروپایی آنکولوژی پزشکی (ESMO) در مادرید ارائه شد، یک مسیر خط‌اول بالقوه را برای مهار ملانوم غیرقابل جراحی یا متاستاتیک معرفی می‌کند. در این مطالعه، ۴۰۴ بیمار در ۱۵ کشور مختلف که سابقه دریافت مهارکننده‌های وارسی PD-1 را نداشتند، مورد ارزیابی قرار گرفتند.[4]

بیمارانی که قرص خوراکی روزانه چیدامید را همراه با تزریق وریدی داروی نیوولوماب مصرف کردند، به میانگین بقای بدون پیشرفت بیماری ۱۱٫۷ ماه دست یافتند. در مقابل، گروهی که دارونما را در کنار نیوولوماب دریافت کرده بودند، پس از میانگین ۷٫۴ ماه با پیشرفت تومور مواجه شدند.[2][4]

دکتر نیکیل کوشالانی، معاون بخش انکولوژی پوست در مرکز سرطان موفیت و محقق اصلی این پژوهش، توضیح داد: «ایمونوتراپی پیامدهای درمانی را برای شمار زیادی از بیماران مبتلا به ملانوم پیشرفته به‌طور اساسی دگرگون کرده است، اما همچنان برای کنترل بلندمدت‌تر به گزینه‌های کمکی نیاز داریم.»[3]

کارآزمایی بالینی HBI-8000-303 مشخصاً روی بیمارانی تمرکز داشت که سرطان آن‌ها با جراحی برداشته نمی‌شد و تا پیش از آن هیچ داروی سیستمیک ضد PD-1 دریافت نکرده بودند. شرکت‌کنندگان به‌طور تصادفی یا رژیم درمانی ترکیبی را دریافت کردند یا تحت رژیم استاندارد نیوولوماب همراه با دارونما قرار گرفتند.[4]

برای اطمینان از اعتبار نتایج در میان زیرگروه‌های مختلف بیماران، فرایند تصادفی‌سازی بر اساس سطح بیان پروتئین PD-L1 در تومور دسته‌بندی شد. پژوهشگران همچنین سطح پایه آنزیم لاکتات دهیدروژناز خون را نیز لحاظ کردند که افزایش آن معمولاً نشانه رفتار تهاجمی‌تر سرطان است.[4]

برنامه‌ریزی دوباره ریزمحیط تومور

این داروی تجربی که با نام‌های HBI-8000 یا توسیدینوستات نیز شناخته می‌شود، به دسته مهارکننده‌های هیستون دی‌استیلاز (HDAC) تعلق دارد. شیوه اثرگذاری آن بر تغییر نحوه بسته‌بندی DNA در سلول سرطانی متمرکز است و در عمل، تومور را وادار می‌کند تا هویت خود را برای دستگاه ایمنی آشکار سازد.[1][5]

تومورهای ملانوم معمولاً با ایجاد یک ریزمحیط ایمونولوژیک اصطلاحاً «سرد»، از شناسایی توسط دستگاه دفاعی بدن فرار می‌کنند و سد راه نفوذ سلول‌های ایمنی می‌شوند. داروی چیدامید مانند یک کلید مولکولی عمل کرده و این بافت مقاوم و سرد را به کانون فعالی بدل می‌کند که آماده پاسخ به حمله ایمنی است.[4]

پژوهشگران دانشگاه ناپل فدریکو دوم در ایتالیا که در این مطالعه بین‌المللی نقش پررنگی داشتند، تأکید کردند که ترکیب این قرص خوراکی با ایمونوتراپی وریدی، روند رشد ملانوم پیشرفته را بسیار بیش از کاربرد منفرد آنتی‌بادی مونوکلونال مهار می‌کند.[5]

با نمایان شدن پادتن‌ها و شاخص‌های نهفته تومور، این مهارکننده اپی‌ژنتیک در واقع سلول‌های سرطانی را نشانه‌گذاری می‌کند. این فرایند به داروی نیوولوماب امکان می‌دهد تا بافت بدخیم را بسیار دقیق‌تر و مؤثرتر از حالت معمول شناسایی کند و هدف حمله قرار دهد.[5]

این مکانیسم گره‌گشایی اپی‌ژنتیک به یکی از دلایل اصلی ناکامی ایمونوتراپی پاسخ می‌دهد؛ زیرا هنگامی که سلول‌های تومور نشانگرهای سطحی خود را پنهان می‌کنند، داروهای مهارکننده وارسی هدفی برای قفل شدن روی آن ندارند و تومور بدون مانع به رشد خود ادامه می‌دهد.[5]

درمان ترکیبی همچنین میزان پاسخ عینی تومور را افزایش داد، به این معنا که شمار بیشتری از بیماران کوچک شدن محسوس تومورهای خود را تجربه کردند. پسرفت قطعی تومور در ۴۱٫۴ درصد از افراد تحت درمان ترکیبی مشاهده شد، در حالی که این رقم در گروه کنترل ۳۲٫۳ درصد بود.[2][4]

توازن میان اثربخشی درمانی و سمیت دارو

با وجود مزایای آشکار بقا، افزودن این داروی اپی‌ژنتیک بار عوارض ناخواسته را به‌طور چشمگیری بالا می‌برد. عوارض نامطلوب شدید ناشی از درمان، یعنی رتبه ۳ یا بالاتر، در ۵۵ درصد از بیماران گروه چیدامید بروز کرد.[2][4]

در گروه کنترل که تنها نیوولوماب دریافت می‌کردند، فقط ۱۸ درصد دچار عوارض شدید شدند. شایع‌ترین مشکلات ثبت‌شده در گروه درمان ترکیبی شامل اسهال، حالت تهوع، خستگی مفرط و افت سلول‌های خونی (سیتوپنی) بود.[2]

این عوارض ناخواسته باعث شد ۳۸ درصد از مصرف‌کنندگان چیدامید ناچار شوند دوز داروی خود را در طول دوره ۲۴ ماهه کاهش دهند. افزون بر این، ۱۴ درصد از افراد در گروه آزمایشی به دلیل سمیت غیرقابل تحمل، درمان را کاملاً قطع کردند؛ در حالی که این آمار در گروه کنترل تنها ۵ درصد بود.[2][4]

با وجود سمیت بالاتر، متخصصان آنکولوژی این پیامدها را قابل‌مدیریت و هم‌خوان با اثرات شناخته‌شده رده مهارکننده‌های هیستون دی‌استیلاز ارزیابی می‌کنند. تیم تحقیق گزارش داد که عوارض خودایمنی خاصی مانند نارسایی غده فوق کلیوی، که معمولاً در درمان‌های ایمونوتراپی دوگانه دیده می‌شود، در این روش افزایش نیافته است.[2][3]

این نتایج جایگزین متمایزی برای بیمارانی فراهم می‌کند که در شرایط عادی به استفاده هم‌زمان از دو داروی مهارکننده وارسی نظیر نیوولوماب و ایپیلیموماب نیاز داشتند. هرچند رویکرد ایمونوتراپی دوگانه اثرگذاری بالایی دارد، اما خطرات شدید واکنش‌های خودایمنی سیستمیک را نیز به همراه می‌آورد.[2]

برقراری تعادل میان سرکوب تهاجمی تومور و حفظ کیفیت زندگی بیمار، همواره چالش اصلی در درمان ملانوم است. ترکیب چیدامید ابزار درمانی تازه‌ای در اختیار پزشکان می‌گذارد تا شاید بتوانند گزینه سنگین‌تر ایمونوتراپی دوگانه را برای افرادی که به این درمان پاسخ نمی‌دهند، ذخیره کنند.[2][4]

مراحل قانونی و چشم‌اندازهای درمانی آینده

چیدامید پیش از این در چین و ژاپن برای درمان برخی انواع لنفوم تایید شده و تاکنون برای بیش از ۱۱۲ هزار بیمار تجویز شده است. به‌کارگیری این دارو در تومورهای توپر نظیر ملانوم، گستره کاربرد بالینی آن را به سطحی جدید می‌برد.[1][3]

شرکت زیست‌فناوری HUYABIO International که حقوق تجاری جهانی این دارو در خارج از چین را در اختیار دارد، در نظر دارد داده‌های این مرحله سوم را به سازمان غذا و داروی ایالات متحده ارائه کند. این شرکت در حال حاضر به دنبال شرکای تجاری برای توزیع بین‌المللی این روش ترکیبی است.[2]

تیم تحقیق همچنان به پایش وضعیت ۴۰۴ شرکت‌کننده ادامه می‌دهد تا مشخص شود آیا افزایش بقای بدون پیشرفت به طولانی‌تر شدن طول عمر کل بیماران نیز منجر خواهد شد یا خیر. پس از میانگین ۳۷ ماه پیگیری، داده‌های بقای کلی هنوز برای نتیجه‌گیری نهایی ناکافی است.[2][4]

پژوهشگران همچنین در حال بررسی اثر این رژیم درمانی روی زیرگروه‌های پرخطر هستند. شواهد اولیه اکتشافی حاکی از آن است که چیدامید ممکن است نشانه‌های مثبتی از اثربخشی در بیمارانی نشان دهد که ملانوم آن‌ها به مغز سرایت کرده است؛ عارضه‌ای که علت اصلی مرگ‌ومیر در این گروه به شمار می‌رود.[2]

در صورت تصویب توسط مراجع ناظر بهداشت، این نخستین بار خواهد بود که یک داروی تعدیل‌کننده اپی‌ژنتیک در کنار ایمونوتراپی برای درمان ملانوم پیشرفته تایید می‌شود. گام بعدی، انتشار کامل مقاله پژوهشی پس از داوری علمی خواهد بود که هم‌اکنون در دست ارزیابی است.[3][4]