چطور تمرینات قدرتی مسیر mTORC1 را بازنشانی می‌کنند تا بر مقاومت آنابولیک در عضلات مسن غلبه کنند

عضلات مسن‌تر دیگر به پروتئین غذایی واکنش نشان نمی‌دهند، چون یک کلید رشد سلولی به نام mTORC1 در حالت فعالِ مزمن گیر می‌کند و نویز بیولوژیکی ایجاد می‌کند که سیگنال‌های غذا را در خود غرق می‌کند. تمرینات قدرتی موقتاً این کلید را ریست می‌کنند، تداخل را از بین می‌برند و به عضله اجازه می‌دهند اسیدهای آمینه را پردازش کرده و دقیقاً مثل دوران جوانی بافت جدید بسازد. فشار فیزیکی ناشی از وزنه زدن فقط تارهای عضلانی را پاره نمی‌کند تا دوباره ساخته شوند؛ بلکه از اساس مسیر سیگنال‌دهی‌ای را تعمیر می‌کند که این بازسازی را ممکن می‌سازد.[4][9]

گستردگی تحلیل عضلانی ناشی از افزایش سن، یکی از چالش‌های اصلی طول عمر در دنیای مدرن است. یک تحلیل در سال ۲۰۲۰ که در ژورنال Nature Communications منتشر شد، اهمیت این موضوع را چنین بیان می‌کند: «با رسیدن میانگین طول عمر انسان به دهه ۸۰ در بسیاری از کشورهای توسعه‌یافته، بار اجتماعی تحلیل عضلانی مرتبط با سن (سارکوپنی) در حال افزایش است.» سارکوپنی ضعف را تسریع می‌کند، خطر زمین خوردن را بالا می‌برد و سلامت متابولیک را به خطر می‌اندازد؛ به همین دلیل، معکوس کردن روند آن به یکی از اهداف اصلی در تحقیقات پیری تبدیل شده است.[8]

سال‌هاست که مدل غالب برای توضیح سارکوپنی بر مفهومی به نام مقاومت آنابولیک متمرکز بوده است. وقتی یک فرد ۲۵ ساله ۳۰ گرم پروتئین غذایی مصرف می‌کند، سیستم گوارشی او آن را به اسیدهای آمینه تجزیه می‌کند که در خون به گردش درمی‌آیند و به عضلات سیگنال می‌دهند تا بافت جدید بسازند. اما وقتی یک فرد ۷۵ ساله همان ۳۰ گرم را مصرف می‌کند، عضله به سختی متوجه ورود این مواد مغذی می‌شود. مواد اولیه وجود دارند، اما ماشین‌آلات ساخت‌وساز روشن نمی‌شوند.[1][5]

کنترل‌کننده مرکزی این ماشین‌آلات ساخت‌وساز، یک کمپلکس پروتئینی به نام mTORC1 است. این مسیر به عنوان تنظیم‌کننده اصلی رشد سلولی عمل می‌کند و سیگنال‌های دریافتی از مواد مغذی، انسولین و استرس مکانیکی را یکپارچه می‌کند تا فرآیند ترجمه پروتئین را آغاز کند. وقتی mTORC1 فعال می‌شود، عضله ساخته می‌شود؛ وقتی سرکوب می‌شود، عضله تجزیه شده یا اجزای قدیمی خود را از طریق فرآیندی به نام اتوفاژی بازیافت می‌کند.[4]

محققان در ابتدا تصور می‌کردند مقاومت آنابولیک به این دلیل رخ می‌دهد که عضلات مسن‌تر به سادگی توانایی فعال کردن mTORC1 را از دست داده‌اند. راه‌حل منطقی این بود که پروتئین بیشتری، به‌ویژه منابع غنی از لوسین، مصرف شود تا این مسیر به زور باز شود. با این حال، بررسی‌های مولکولی اخیر پارادوکسی را نشان داده که این مدل را زیر و رو می‌کند.[2][6]

یک تحقیق در سال ۲۰۲۳ که در ژورنال Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle منتشر شد، نشان داد که این مسیر اصلاً خاموش نیست. در عوض، محققان دریافتند که mTORC1 «به‌طور شگفت‌انگیزی در عضلات مبتلا به سارکوپنی بیش‌فعال است.» با بالا رفتن سن، فعالیت پایه این کلید رشد افزایش می‌یابد و دائماً در یک سطح پایین و ناکارآمد درگیر می‌ماند.[3]

این بیش‌فعالی مزمن، حالتی از ناشنوایی سلولی ایجاد می‌کند. از آنجا که کلید mTORC1 از قبل تا حدی روشن است، ورود پروتئین غذایی به عنوان یک سیگنال متمایز و قابل‌اجرا ثبت نمی‌شود. عضله نمی‌تواند ورود مواد مغذی را از نویز پس‌زمینه بالا تشخیص دهد و در نتیجه، سنتز پروتئین کند می‌شود که همان ویژگی بارز مقاومت آنابولیک است.[3][9]

اینجاست که فشار مکانیکی محیط بیولوژیکی را تغییر می‌دهد. استرس فیزیکی ناشی از تمرینات قدرتی، آبشاری از آنزیم‌های حسگر انرژی، به‌ویژه AMPK را فعال می‌کند که در طول تمرین به‌طور فعال mTORC1 را سرکوب می‌کنند. این فشار و تقلا، کلید رشد بیش‌فعال را مجبور می‌کند تا به یک نقطه صفر واقعی و پایه برگردد.[1][9]

مطالعه‌ای در سال ۲۰۱۷ در ژورنال Molecular Metabolism نشان داد که این بازنشانی مکانیکی، نحوه پردازش غذا توسط عضله را از اساس تغییر می‌دهد. با کاهش فعالیت mTORC1 در طول تمرین، عضله یک تضاد آشکار برای زمان رسیدن مواد مغذی ایجاد می‌کند. ورود بعدی اسیدهای آمینه، به جای ایجاد یک جهش خفیف روی یک خط پایه از قبل بالا رفته، باعث یک جهش عظیم و واضح در فعال‌سازی mTORC1 می‌شود.[6]

نتایج بالینی این بازنشانی بسیار چشمگیر است. تحقیقات منتشر شده در The Journal of Nutrition در سال ۲۰۱۸ نشان داد که وقتی سالمندان سالم در تمرینات قدرتی ساختاریافته شرکت می‌کنند، مقاومت آنابولیک پروتئین عضلانی آن‌ها در برابر اسیدهای آمینه ضروری عملاً ناپدید می‌شود. تنش مکانیکی حساسیت بافت را بازیابی می‌کند و به آن اجازه می‌دهد تا پروتئین را با سرعتی قابل‌مقایسه با افراد جوان‌تر مصرف کند.[7]

زمان‌بندی و دوز مصرف مواد مغذی همچنان متغیرهای بسیار مهمی هستند. داده‌های بالینی نشان می‌دهد که مصرف ۲۰ تا ۳۵ گرم پروتئین باکیفیت پس از ۳۰ دقیقه فعالیت بدنی، این مسیر حساس‌شده را به حداکثر می‌رساند. سالمندان برای حفظ بافت‌های تازه ساخته‌شده، اغلب به مصرف روزانه پروتئین نزدیک به ۱.۶ تا ۲.۰ گرم به ازای هر کیلوگرم از وزن بدن نیاز دارند؛ هدفی که به میزان قابل‌توجهی بالاتر از دستورالعمل‌های استاندارد غذایی است.[5]

برای افرادی که قادر به انجام تمرینات قدرتی نیستند، محققان در حال بررسی روش‌های دارویی برای رسیدن به این بازنشانی هستند. مطالعه سال ۲۰۲۳ در ژورنال Cachexia نشان داد که تجویز دوز پایینی از یک راپالوگ (دارویی مرتبط با راپامایسین) تا حدی mTORC1 را در مدل‌های مسن مهار می‌کند. در آزمایش‌های حیوانی، دوزهای به کوچکی ۱۶ میلی‌گرم برای مسدود کردن فسفوریلاسیون غیرطبیعی mTOR کافی بود. محققان نتیجه گرفتند: «کمبود مداخلات دارویی برای سارکوپنی (از دست دادن پیشرونده توده عضلانی مرتبط با افزایش سن که منجر به کاهش تحرک و کیفیت زندگی می‌شود) به شدت احساس می‌شود.»[3]

درمان با راپالوگ با پایین آوردن مصنوعی خط پایه بیش‌فعال، با کاهش توده عضلانی مقابله کرده و چندین نشانه مولکولی پیری را معکوس کرد. با این حال، سرکوب دارویی مزمن mTORC1 خطرات سیستمیکی از جمله سرکوب سیستم ایمنی و اختلال در تنظیم متابولیک به همراه دارد که باعث می‌شود بازنشانی مبتنی بر دارو به یک چالش بالینی پیچیده تبدیل شود.[3][8]

تمرینات قدرتی با ارائه یک مداخله موضعی و موقت، این خطرات سیستمیک را دور می‌زنند. تنش مکانیکی مسیر را دقیقاً در همان جایی که به بازنشانی نیاز است (یعنی در تارهای عضلانی درگیر) سرکوب می‌کند، بدون اینکه سیستم ایمنی را تضعیف کند یا متابولیسم کبد را تغییر دهد. این یک راه‌حل مکانیکی هدفمند برای یک خطای سیگنال‌دهی بیولوژیکی است.[9]

زوال بافت عضلانی در دهه‌های بعدی زندگی، یک نقص ساختاری غیرقابل‌بازگشت نیست. بلکه یک اختلال ارتباطی برگشت‌پذیر است. سالمندان می‌توانند با اعمال تنش فیزیکی سنگین، نویز مسیرهای سلولی خود را پاک کنند و مطمئن شوند که غذایی که می‌خورند مستقیماً به قدرتی تبدیل می‌شود که برای حفظ استقلال خود به آن نیاز دارند.[9]