نتایج برجسته فاز ۳: قرص خوراکی جدید GLP-1 به نام اورفورگلیپرون در کاهش وزن و کنترل دیابت از سماگلوتاید بهتر عمل می‌کند

انقلاب در پزشکی متابولیک عمدتاً از طریق سوزن (تزریق) محقق شده است. در حالی که آگونیست‌های گیرنده GLP-1 تزریقی درمان دیابت نوع ۲ و چاقی را متحول کرده‌اند، تلاش برای یافتن یک قرص روزانه بسیار مؤثر و با مصرف آسان، همچنان آرزوی دیرینه این صنعت باقی مانده است.[4]

تاکنون، تنها داروی خوراکی GLP-1 تأیید شده، سماگلوتاید شرکت نوو نوردیسک (Novo Nordisk) با نام تجاری رایبلسوس (Rybelsus) بوده است. از آنجایی که این دارو یک پپتید است—زنجیره‌ای شکننده از اسیدهای آمینه که به راحتی توسط اسید معده از بین می‌رود—مصرف آن مستلزم روزه‌داری سخت‌گیرانه، مقدار مشخصی آب و ۳۰ دقیقه انتظار قبل از خوردن غذا است.[3]

این الگو در آستانه تغییر است. نتایج دقیق کارآزمایی فاز ۳ که در مجله لنست (The Lancet) منتشر و در هشتاد و ششمین نشست‌های علمی انجمن دیابت آمریکا ارائه شد، نشان می‌دهد که داروی خوراکی جدید شرکت ایلی لیلی (Eli Lilly) به نام اورفورگلیپرون (orforglipron)، در کنترل قند خون و کاهش وزن به طور قابل توجهی از سماگلوتاید خوراکی بهتر عمل می‌کند.[1]

این داده‌ها از کارآزمایی ACHIEVE-3 به دست آمده است؛ یک کارآزمایی مقایسه‌ای مستقیم و برجسته ۵۲ هفته‌ای که شامل ۱۶۹۸ فرد بزرگسال مبتلا به دیابت نوع ۲ بود که قند خونشان به درستی توسط متفورمین کنترل نمی‌شد. این مطالعه برای مقایسه دقیق این دو روش درمانی خوراکی در دوزهای مختلف طراحی شده بود.[1][2]

نقطه پایانی اولیه کارآزمایی ACHIEVE-3، کاهش HbA1c بود؛ زیست‌نشانگر استاندارد طلایی که میانگین سطح قند خون در طول سه ماه گذشته را نشان می‌دهد. در این معیار حیاتی، اورفورگلیپرون برتری واضح و وابسته به دوز را نسبت به استاندارد مراقبت موجود نشان داد.[1]

بیمارانی که بالاترین دوز اورفورگلیپرون (۳۶ میلی‌گرم) را مصرف کردند، شاهد کاهش میانگین ۲.۲ درصدی A1C خود بودند، در مقایسه با کاهش ۱.۴ درصدی در بیمارانی که بالاترین دوز تأیید شده دیابت از سماگلوتاید خوراکی (۱۴ میلی‌گرم) را مصرف می‌کردند.[2][3]

عمق این کنترل قند خون به ویژه قابل توجه بود. بر اساس داده‌های کارآزمایی، تقریباً سه برابر بیشتر از شرکت‌کنندگان با بالاترین دوز اورفورگلیپرون به A1C کمتر از ۵.۷ درصد—سطحی که قند خون تقریباً طبیعی در نظر گرفته می‌شود—دست یافتند، در مقایسه با مصرف‌کنندگان سماگلوتاید خوراکی.[1]

در حالی که کنترل قند خون هدف اصلی درمان‌های دیابت نوع ۲ است، کاهش وزن یک نقطه پایانی ثانویه حیاتی است که اساساً مسیر بیماری را تغییر می‌دهد. در اینجا، تفاوت بین این دو دارو حتی برجسته‌تر بود.

شرکت‌کنندگانی که اورفورگلیپرون ۳۶ میلی‌گرم مصرف کردند، به طور متوسط ۱۹.۷ پوند (حدود ۹.۲ درصد از وزن بدن خود) را طی دوره ۵۲ هفته‌ای از دست دادند. در مقابل، کسانی که سماگلوتاید خوراکی ۱۴ میلی‌گرم مصرف کردند، به طور متوسط ۱۱.۰ پوند (۵.۳ درصد) کاهش وزن داشتند. این نشان‌دهنده کاهش وزن نسبی ۷۳.۶ درصد بیشتر برای ترکیب دارویی لیلی است.[2][3]

فراتر از کاهش وزن، این کارآزمایی بهبودهای بالینی معناداری را در عوامل خطر کاردیومتابولیک گسترده‌تر ثبت کرد. بیمارانی که اورفورگلیپرون مصرف می‌کردند، کاهش‌های برتری در کلسترول غیر HDL، تری‌گلیسیرید و فشار خون سیستولیک نشان دادند که تصویری از بهبود جامع متابولیک ارائه می‌دهد.[1][4]

تفاوت فاحش در اثربخشی ریشه در شیمی زیربنایی داروها دارد. برخلاف سماگلوتاید، اورفورگلیپرون یک پپتید نیست؛ بلکه یک ترکیب مصنوعی است که به عنوان مولکول کوچک شناخته می‌شود.

این تفاوت ساختاری به این معنی است که اورفورگلیپرون به اندازه کافی کوچک است تا مستقیماً از طریق دیواره روده جذب شود، بدون اینکه توسط آنزیم‌های گوارشی تجزیه شود. در نتیجه، می‌توان آن را در هر زمانی از روز، بدون هیچ محدودیتی در مصرف غذا یا آب، مصرف کرد.[2]

متخصصان بیماری‌های متابولیک استدلال می‌کنند که اهمیت این عامل راحتی را نمی‌توان نادیده گرفت. پایبندی در دنیای واقعی به پروتکل‌های سخت‌گیرانه روزه‌داری به طور مشهودی ضعیف است، و قرصی که به راحتی در برنامه صبحگاهی بیمار جای می‌گیرد، به احتمال زیاد به طور مداوم مصرف می‌شود و نتایج بلندمدت بهتری را به دنبال دارد.[4]

با این حال، اثربخشی قوی اورفورگلیپرون با هزینه‌ای قابل توجه در تحمل‌پذیری همراه است. داده‌های کارآزمایی نشان‌دهنده شیوع بالاتر عوارض جانبی گوارشی است، که یکی از ویژگی‌های شناخته شده کلاس GLP-1 است و عدم قطعیت آشکاری را در مورد کاربرد جهانی آن ایجاد می‌کند.[1]

تقریباً ۵۹ درصد از شرکت‌کنندگانی که اورفورگلیپرون مصرف می‌کردند، علائمی مانند تهوع، استفراغ یا اسهال را گزارش کردند، در مقایسه با ۳۷ تا ۴۵ درصد از مصرف‌کنندگان سماگلوتاید خوراکی. محققان فرض می‌کنند که اوج غلظت‌های روزانه دارو که توسط این مولکول کوچک به دست می‌آید، ممکن است باعث بروز این عوارض جانبی شدیدتر شود.

این بار تحمل‌پذیری منجر به نرخ‌های بالاتر ترک مطالعه شد. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی برای بالاترین دوز اورفورگلیپرون به ۹.۷ درصد رسید، که تقریباً دو برابر نرخ ۴.۹ درصدی مشاهده شده با سماگلوتاید خوراکی است.[1][2]

با وجود این موانع، برنامه بالینی گسترده‌تر ACHIEVE همچنان در حال ایجاد یک پرونده قوی برای این دارو است. کارآزمایی‌های همراه ACHIEVE-2 و ACHIEVE-5 اخیراً به ترتیب برتری اورفورگلیپرون را نسبت به مهارکننده SGLT-2 به نام داپاگلیفلوزین (dapagliflozin) و اثربخشی آن را هنگام افزودن به انسولین پایه نشان دادند.[4]

شرکت ایلی لیلی اعلام کرده است که قصد دارد اورفورگلیپرون را تا پایان سه ماهه دوم سال ۲۰۲۶ به سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) و نهادهای نظارتی جهانی ارائه کند. در صورت تأیید، ترکیب اثربخشی بالا، مقیاس‌پذیری تولید و سهولت استفاده این دارو می‌تواند یک استاندارد مراقبتی اساسی جدید برای میلیون‌ها نفر مبتلا به دیابت نوع ۲ ایجاد کند.[2]