آزمایش خون RNA حلقوی، استاندارد طلایی پیش‌بینی آلزایمر را پشت سر گذاشت

چشم‌انداز تشخیص آلزایمر مدت‌هاست که تحت سلطه ردیابی پلاک‌های آمیلوئید و درهم‌تنیدگی‌های تاو بوده است، اما یک مطالعه برجسته که در نشریه «نیچر مدیسین» (Nature Medicine) منتشر شده است، رویکردی اساساً جدید را معرفی می‌کند.[1]

محققان دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس (Washington University in St. Louis) یک امضای خاص متشکل از ۳۴ RNA حلقوی (circRNAs) را در خون شناسایی کرده‌اند که بیماری آلزایمر زودهنگام تأیید شده با نشانگر زیستی را به دقت تشخیص می‌دهد.[1]

ادعای اصلی این تحقیق این است که این پنل circRNA در پیش‌بینی اینکه کدام افراد از نظر شناختی سالم به زوال عقل علامت‌دار پیشرفت خواهند کرد، بهتر از آزمایش خون استاندارد طلایی فعلی، یعنی تاو-۲۱۷ فسفریله پلاسما (pTau217)، عمل می‌کند.

شواهد پشتیبان این ادعا بسیار قوی است. مرحله اولیه کشف بر تحلیل گسترده نمونه‌های خون ۱۲۲۱ شرکت‌کننده متکی بود که شامل ۴۰۵ بیمار مبتلا به آلزایمر و ۸۱۶ بزرگسال بدون اختلال شناختی بودند.

برای اطمینان از اینکه یافته‌ها یک ناهنجاری آماری نیستند، مدل پیش‌بینی‌کننده به طور دقیق در برابر دو مجموعه داده مستقل اعتبارسنجی شد: ۵۵۱ شرکت‌کننده از مرکز تحقیقات بیماری آلزایمر نایت (Knight Alzheimer Disease Research Center) و ۱۷۶۷ شرکت‌کننده در مطالعه پیش‌بالینی A4.[1][3]

در این گروه‌های اعتبارسنجی، مدل ۳۴-circRNA آلزایمر تأیید شده با نشانگر زیستی را با دقت ناحیه زیر منحنی (AUC) ۰.۹۴۵ طبقه‌بندی کرد که به طور قابل توجهی بهتر از دقت ۰.۸۷۷ pTau217 به تنهایی بود.[3]

هنگامی که محققان پنل جدید circRNA را با آزمایش موجود pTau217 ترکیب کردند، عملکرد تشخیصی به یک AUC تقریباً کامل ۰.۹۷۷ رسید، که شواهد قوی ارائه می‌دهد مبنی بر اینکه این دو روش سیگنال‌های بیولوژیکی متفاوت و مکمل را ثبت می‌کنند.[3]

مهم‌ترین یافته بالینی، توانایی این پنل در پیش‌بینی زوال شناختی آینده است. امضای circRNA با موفقیت افرادی را که زوال آنها قریب‌الوقوع بود، مشخص کرد، به طوری که سطوح آن تقریباً دو تا چهار سال قبل از شروع علائم از خط پایه طبیعی منحرف می‌شد.

در گروه Knight ADRC، افرادی که توسط مدل circRNA مشخص شده بودند، تقریباً سه برابر بیشتر احتمال داشت که به مرحله علامت‌دار آلزایمر پیشرفت کنند و عملکردی بهتر از pTau217 و اسکن‌های سنتی مغزی آمیلوئید-پت (amyloid-PET) داشتند.

چه چیزی RNAهای حلقوی را به طور منحصر به فردی برای این وظیفه تشخیصی مناسب می‌سازد؟ برخلاف RNA خطی که به سرعت تجزیه می‌شود، circRNAها حلقه‌های بسته و پیوسته‌ای را تشکیل می‌دهند که در جریان خون بسیار پایدار و مقاوم در برابر تجزیه هستند.

این مولکول‌ها به شدت در سیستم عصبی مرکزی غنی شده‌اند و شناخته شده است که مسیرهای بیماری‌زای حیاتی، از جمله التهاب عصبی، اختلال عملکرد سیناپسی و استرس اکسیداتیو را تعدیل می‌کنند.

از آنجایی که pTau217 عمدتاً آسیب‌شناسی آمیلوئید را ردیابی می‌کند، این حوزه به شدت به نشانگرهای زیستی نیاز داشت که آسیب بیولوژیکی گسترده‌تری را که در مغز رخ می‌دهد، منعکس کنند، به ویژه با ورود داروهای جدید ضد آمیلوئید به بازار.[3]

بیمارانی که این درمان‌های جدید را دریافت می‌کنند، ممکن است از نظر فنی در اسکن‌ها «آمیلوئید-منفی» شوند، در حالی که همچنان از پیشرفت زمینه‌ای آلزایمر رنج می‌برند، که این امر circRNAها را به ابزاری حیاتی برای نظارت بر بیولوژی واقعی بیماری تبدیل می‌کند.

مؤسسه ملی پیری (National Institute on Aging) که بودجه این تحقیق را تأمین کرده است، تأکید کرد که این آزمایش خون می‌تواند با طبقه‌بندی دقیق بیماران و شناسایی افرادی که در آستانه شروع علائم هستند، کارآزمایی‌های بالینی را متحول کند.

از منظر عملی، پنل circRNA به جای تجهیزات بسیار تخصصی مورد نیاز برای آزمایش‌های پیشرفته پروتئینی یا تصویربرداری، بر سنجش‌های استاندارد و ارزان واکنش زنجیره‌ای پلیمراز (PCR) متکی است.

تجاری‌سازی در حال حاضر در دست انجام است. شرکت «سیرکولار ژنومیکس» (Circular Genomics)، یک شرکت پزشکی دقیق که با محققان همکاری می‌کند، اخیراً ۱۵ میلیون دلار بودجه سری A برای تطبیق این پلتفرم جهت استفاده بالینی گسترده تأمین کرده است.

با وجود این سیگنال‌های قوی اثربخشی، عدم قطعیت شفافی در مورد منشأ بیولوژیکی دقیق این نشانگرها باقی می‌ماند. در حالی که circRNAهای شناسایی شده ترجیحاً در مغز بیان می‌شوند، این مطالعه نتوانست به طور قطعی ثابت کند که مولکول‌های خاص شناسایی شده در خون مستقیماً از بافت عصبی منشأ گرفته‌اند.[2]

علاوه بر این، در حالی که گروه‌های اعتبارسنجی بزرگ بودند، محققان یک محدودیت حیاتی را اذعان می‌کنند: یافته‌ها باید در جمعیت‌های بالینی آینده‌نگر و متنوع‌تری تکرار شوند تا آزمایش برای غربالگری عمومی جمعیت به کار گرفته شود.[3]

اگر این نتایج در کارآزمایی‌های گسترده‌تر تأیید شوند، ادغام آزمایش circRNA می‌تواند مراقبت از آلزایمر را از یک تشخیص واکنشی زوال شناختی به سمت مدیریت فعال سلامت مغز، سال‌ها قبل از شروع محو شدن خاطرات، تغییر دهد.[1]