کشف ترفند پنهان سلول‌های سرطانی در شتاب‌بخشی به تولید پروتئین KRAS

سلول‌های سرطانی توانایی شگفت‌انگیزی در ربودن ساختارهای سلولی برای تسریع رشد خود و فرار از درمان‌های هدفمند دارند. دانشمندان اکنون مکانیسم پنهانی را در مسیر ترجمه ژنتیکی کشف کرده‌اند که به تومورها اجازه می‌دهد پروتئین محرک سرطان مشهور KRAS را با سرعتی باورنکردنی بسازند؛ کشفی که آسیب‌پذیری اساسی تومورهای مقاوم به درمان را برملا می‌کند.[1][5]

این یافته‌ها که در ۲۹ اکتبر ۲۰۲۶ در نشریه Nature Cell Biology منتشر شده، نشان می‌دهد چگونه یک نشانگر شیمیایی مشخص می‌تواند سرعت بازخوانی دستورالعمل‌های ژنتیکی را تغییر دهد. پژوهش یادشده اثبات می‌کند که سیستم طویل‌سازی ترجمه، دارای مکانیسم‌های درونی است که پروتئوم سلول سرطانی را به صورت انتخابی شکل می‌دهند؛ امری که باور دیرینه یکنواخت بودن سرعت سنتز پروتئین را به چالش می‌کشد.[1][4]

این همکاری بین‌المللی با حضور پژوهشگرانی از پنج مرکز علمی معتبر از جمله بیمارستان کودکان سنت جود، مؤسسه کارولینسکا، دانشگاه مک‌گیل، دانشگاه استنفورد و مرکز سرطان ام‌دی اندرسون دانشگاه تگزاس انجام شد. تیم پژوهشی تمرکز خود را روی eEF1A گذاشت؛ فاکتور طویل‌سازی ترجمه‌ای که سرعت و دقت ریبوزوم‌ها را در خواندن آران‌ای پیام‌رسان هدایت می‌کند.[1][5]

محور متیلاسیون آنزیم METTL13

ریبوزوم برای ساخت یک پروتئین، توالی‌های ژنتیکی سه حرفی موسوم به کدون را می‌خواند. پژوهشگران دریافتند آنزیمی به نام METTL13 یک نشانگر متیل را در جایگاه ویژه‌ای به نام لیزین ۵۵ به eEF1A اضافه می‌کند. این دی‌متیلاسیون که به اختصار eEF1AK55me2 نامیده می‌شود، نقش یک شتاب‌دهنده انتخابی را برای توالی‌های ژنتیکی خاص بازی می‌کند.[1][5]

این تغییر شیمیایی صرفاً سرعت تمام مراحل ساخت پروتئین را به شکل عمومی بالا نمی‌برد؛ بلکه منحصراً رمزگشایی کدون‌های کمیاب و کم‌کاربردی را که پیوند بازی ضعیفی در جایگاه سوم (ووبل) دارند، تسریع می‌کند. تصادفاً این کدون‌های مشخص در انکوژن‌هایی مانند KRAS به وفور یافت می‌شوند و همین امر مزیت رشدی آشکاری به تومور می‌بخشد.[1][3]

پژوهشگران برای اثبات اینکه کاربرد کدون عامل اصلی است، دست به یک آزمایش بازکدگذاری مترادف زدند. آن‌ها توالی ژنتیکی KRAS را در سلول‌های سرطانی دستکاری کردند و کدون‌های وابسته به eEF1AK55me2 را با کدون‌های مستقلی که دقیقاً همان اسیدهای آمینه را می‌سازند جایگزین نمودند. این ویرایش ژنتیکی ظریف، اثرات ناشی از حذف METTL13 را به کلی خنثی کرد.[1][3]

وقتی آران‌ای پیام‌رسان KRAS برای دور زدن کدون‌های کمیاب بازکدگذاری شد، ناک‌اوت کردن METTL13 دیگر نتوانست مانع از تولید پروتئین انکوژنی در سلول‌های سرطانی شود. این موضوع تأیید کرد که ویژگی‌های شیمیایی درونی دستگاه ترجمه، پیوند مستقیمی با هویت پروتئینی سلول سرطانی دارد و عملکرد آن مانند یک کلید عمومیِ روشن و خاموش نیست.[1][3]

اسکات بلانچارد، از نویسندگان مسئول مقاله از دپارتمان بیولوژی ساختاری بیمارستان سنت جود، می‌گوید: «این درک روزبه‌روز پررنگ‌تر می‌شود که سنتز پروتئین در سراسر رونوشت آران‌ای پیام‌رسان با سرعتی یکنواخت پیش نمی‌رود.»[5]

بلانچارد توضیح می‌دهد: «زمانی که METTL13 حضور دارد و لیزین ۵۵ روی eEF1A متیله شده است، دو کدون مرتبط با سرعت‌های بسیار مشابهی خوانده می‌شوند؛ اما در غیاب METTL13، این کدون‌ها با سرعت‌های متفاوتی رمزگشایی می‌گردند.» این جابه‌جایی کینتیکی به سلول‌های سرطانی مجال می‌دهد آران‌ای پیام‌رسان KRAS را، که در حالت عادی ریبوزوم را متوقف می‌کرد، به سرعت ترجمه کنند.[5]

غلبه بر مقاومت دارویی مهارکننده‌های KRAS

جهش‌های ژن KRAS محرک‌های اصلی دو مورد از تهاجمی‌ترین بدخیمی‌ها هستند: آدنوکارسینوم ریه و آدنوکارسینوم مجرای لوزالمعده. اگرچه درمان‌های هدفمندی مانند داروی مهارکننده سوتوراسیب (برای جهش KRAS G12C) به کلینیک‌ها راه یافته‌اند، اما تومورها اغلب نسبت به آن‌ها مقاومت پیدا می‌کنند. به نظر می‌رسد مسیر تازه کشف‌شده METTL13 یکی از عوامل اصلی این مقاومت بالینی باشد.[1][6]

در مدل‌های پیش‌بالینی آدنوکارسینوم ریه، تومورهای مقاوم به سوتوراسیب برای حفظ سطح پروتئین‌های محرک سرطان خود به‌شدت به مسیر ترجمه وابسته به METTL13 متکی بودند. پژوهشگران با ناک‌اوت کردن METTL13 توانستند ترجمه آران‌ای پیام‌رسان KRAS را کاهش داده و رشد این تومورهای مقاوم را به شدت مهار کنند.[1][6]

نکته بسیار مهم این است که از کار انداختن آنزیم METTL13 در مدل‌های پیش‌بالینی سالم هیچ عارضه سمی یا جانبی به جا نگذاشت. این کارنامه ایمنی نشان می‌دهد که هدف قرار دادن متیل‌ترانسفراز می‌تواند راهبرد درمانی مؤثری باشد، زیرا سلول‌های سالم برخلاف سلول‌های سرطانی جهش‌یافته وابستگی شدیدی به تغییر eEF1AK55me2 ندارند.[5][6]

بلانچارد خاطرنشان کرد: «کاهش تولید KRAS، به عنوان عامل شناخته‌شده بسیاری از سرطان‌ها، می‌تواند با مهار METTL13 از طریق دارو یا راهکاری دیگر محقق شود تا شانس بقای بیماران مبتلا به سرطان‌های وابسته به KRAS بهبود یابد.» چنین رویکردی ممکن است تومورهای عودکرده را دوباره به درمان‌های هدفمند موجود حساس کند.[5]

این یافته همچنین حاکی از یک نقطه ضعف گسترده‌تر در نحوه مدیریت نیازهای ترجمه‌ای بالای تومورها است. از آنجا که سرطان‌های ناشی از انکوژن برای تداوم تقسیم سریع سلولی به مقادیر عظیمی از سنتز پروتئین محتاجند، وابستگی شدیدی به فاکتورهای کمکی نظیر METTL13 پیدا می‌کنند تا گلوگاه‌های ترجمه‌ای را که سلول‌های عادی کمتر با آن مواجه می‌شوند، برطرف سازند.[1][7]

پیش‌آگهی بالینی و گام‌های آینده

تیم پژوهش برای اعتبارسنجی بالینی محور eEF1AK55me2، داده‌های پیامد درمانی بیماران را بررسی کردند. آنها دریافتند که بالا بودن تقویت ژن METTL13 در مبتلایان به آدنوکارسینوم ریه و لوزالمعده ارتباط مستقیمی با نرخ پایین بقای کلی دارد. این فاکتور ترجمه عملاً می‌تواند به عنوان نشانگر زیستی برای بیماری‌های تهاجمی به کار رود.[1][6]

افزون بر این، در میان بیماران کارآزمایی بالینی که داروی مهارکننده آداگراسیب (ضد KRAS G12C) دریافت کرده بودند، فعالیت برآوردشده METTL13 با پاسخ بالینی ضعیف‌تر ارتباط مستقیم داشت. تومورهایی با بیشترین فعالیت متیلاسیون، توانایی بیشتری در محافظت از خود برابر دارو داشتند و سنتز پروتئین KRAS را به میزانی حفظ می‌کردند که از این انسداد دارویی جان سالم به در ببرند.[1][3]

پژوهش کنونی بر پایه مطالعه پایه‌ای سال ۲۰۲۳ همین گروه در بیمارستان سنت جود استوار است که در آن از میکروسکوپ الکترونی کرایو برای تعیین ساختار اتمی ریبوزوم‌های انسانی متصل به eEF1A استفاده شده بود. دانشمندان اکنون با ترکیب داده‌های ساختاری با تصویربرداری فلورسانس تک‌مولکولی، تأثیر دقیق کینتیکی تغییر لیزین ۵۵ را نقشه‌برداری کرده‌اند.[5]

تحقیقات آتی احتمالاً بر ساخت مهارکننده‌های دارویی اختصاصی برای METTL13 متمرکز خواهد بود. اگر دارویی بتواند این متیلاسیون را در بیماران انسانی بدون خطر مسدود سازد، می‌توان از آن به عنوان یک داروی کمکی در کنار مهارکننده‌های KRAS بهره برد و شریان تأمین پروتئین تومور را پیش از شکل‌گیری مقاومت دارویی قطع کرد.[7]