گزارش فوت یک بیمار در کارآزمایی بالینی درمان CAR-T شرکت بریستول مایرز برای بیماری خودایمنی

زمانی که درمان‌های سلولی CAR-T برای نخستین‌بار علیه سرطان‌های پیشرفته خون به کار گرفته شدند، عوارض جانبی شدید سیستم ایمنی به عنوان بهایی اجتناب‌ناپذیر برای نجات جان بیماران پذیرفته شد. اما اکنون که شرکت بریستول مایرز اسکوئیب در حال ارزیابی این فناوری برای بیماری ام‌اس است—بیماری مزمن و ناتوان‌کننده‌ای که البته کشنده نیست—گزارش فوت یک بیمار نگاه پژوهشگران را به نحوه سنجش این خطرات تغییر داده است.[2]

این شرکت داروسازی روز جمعه تایید کرد که یکی از بیماران حاضر در فاز اول مطالعه بالینی Breakfree-2 به دلیل سینه‌پهلوی عفونی (سپتیک) جان خود را از دست داده است. این بیمار که از نوع عودکننده و بسیار فعال بیماری ام‌اس رنج می‌برد، ۴۴ روز پس از دریافت دوز داروی تجربی زولاکابتاژن اتولوئسل (zola-cel) درگذشت.[2][4]

این گزارش، تضاد عمیق موجود در خط مقدم پژوهش‌های بیماری‌های خودایمنی را آشکار می‌کند. هرچند داده‌های اولیه نشان می‌دهند که این شیوه می‌تواند پیشرفت بیماری را در برخی بیماران کاملاً متوقف کند، اما این پیامد مرگبار یادآور فشارهای فیزیولوژیک شدید ناشی از بازبرنامه‌ریزی سیستم ایمنی فرد است.[4][5]

زنجیره پیچیده واکنش ایمنی

این رخداد ناگوار در پی زنجیره‌ای پیچیده از عوارض عصبی و ایمنی به وقوع پیوست. بیمار پس از تزریق زولا-سل، دچار علائم حرکتی دیررس شد که با الگوی معمول «سندرم سمیت عصبی مرتبط با سلول‌های موثر ایمنی» (ICANS)—که از عوارض شناخته‌شده این درمان است—همخوانی نداشت.[2][3]

تیم پزشکی در ابتدا تلاش کرد علائم را با کورتیکواستروئیدهای متناوب و ایمونوگلوبولین وریدی (IVIG) کنترل کند؛ اقداماتی که پروتکل استاندارد مهار عوارض عصبی به شمار می‌روند. زمانی که این اقدامات نتوانست مشکلات حرکتی را برطرف کند، پزشکان دوز بالایی از سیکلوفسفامید تجویز کردند؛ داروی سرکوب‌کننده قدرتمندی که برای فرونشاندن طوفان پاسخ ایمنی کنترل‌نشده طراحی شده است.[3][4]

در پی این اقدامات، بیمار دچار سینه‌پهلوی سپتیک شد؛ یک عفونت شدید ریوی که با پاسخ التهابی فراگیر سیستمیک تشدید شد. متأسفانه بیمار روز بعد و دقیقاً ۴۴ روز پس از تزریق اولیه سلول‌های مهندسی‌شده جان باخت.[2][4]

شرکت بریستول مایرز اسکوئیب در بیانیه خود تأکید کرد که این واقعه یک مورد منفرد بوده است. این شرکت با استناد به داده‌های ایمنی ۱۹۰ بیمار درمان‌شده در فاز ۱ اعلام کرد: «هیچ مورد فوت دیگری در کل برنامه‌های بالینی زولا-سل برای بیماری‌های خودایمنی گزارش نشده است.»[2]

با این وجود، داده‌های کلی ایمنی در مطالعه Breakfree-2 نشان می‌دهد که واکنش‌های ایمنی در این رده درمانی تا چه حد شایع هستند. از میان ۶۶ بیمار ارزیابی‌شده، ۴۲.۴ درصد دچار سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) شدند؛ پاسخی التهابی در سراسر بدن که توسط لنفوسیت‌های T دستکاری‌شده تحریک می‌شود.[2][3]

البته بیشتر این واکنش‌ها بدون نیاز به مداخلات پیشرفته و فشرده مهار شدند. آمارها نشان داد که ۳۶.۴ درصد موارد از درجه ۱ و ۶.۱ درصد از درجه ۲ بودند و علائم به‌طور میانگین ظرف دو روز برطرف شدند.[2][4]

با این حال، عوارض شدید همچنان خطری پایدار برای داوطلبان این کارآزمایی‌ها است. در موردی دیگر، یک بیمار مبتلا به ام‌اس پیش‌رونده دچار سمیت عصبی شدید درجه ۴ شد که جان او را به خطر انداخت؛ این عارضه پس از چهار روز درمان با کورتیکواستروئیدها و داروی بیولوژیک آناکینکرا بهبود یافت.[2][3]

سنجش اثربخشی در برابر خطر

با وجود تمام این خطرات جدی، جذابیت درمانی سلول‌های CAR-T در بیماری‌های خودایمنی به دلیل اثربخشی کم‌سابقه آن است. هدف این روش، بازنشانی (ریست) کامل سیستم ایمنی از طریق حذف کامل لنفوسیت‌های B است؛ همان سلول‌هایی که به اشتباه به سیستم عصبی خود بیمار حمله می‌کنند.[4][5]

نتایج میانی مطالعه Breakfree-2 به روشنی نشان می‌دهد که چرا پژوهشگران علی‌رغم خطرات موجود، این مسیر را ادامه می‌دهند. در سطح دوز دوم این کارآزمایی، تمامی ۶۰ بیمار تحت درمان در آخرین ویزیت پیگیری بالینی خود، مصرف تمام داروهای استاندارد تعدیل‌کننده بیماری را کاملاً قطع کرده بودند.[3][4]

برای بیماری مزمنی که با افت تدریجی عملکرد و حملات مکرر شناخته می‌شود، رسیدن به پایداری کامل بدون نیاز به مصرف مداوم دارو دستاوردی تاریخی است. نه نفر از این بیماران این ثبات بیماری را برای بیش از ۱۲ ماه حفظ کرده‌اند، که نشان می‌دهد ریست ایمنی می‌تواند ماندگار باشد.[2][4]

ارزیابی داده‌های اثربخشی در هفته بیست‌وششم نیز پتانسیل بالای این درمان را تأیید کرد. شش نفر از هفت بیمار مبتلا به نوع عودکننده بسیار فعال هیچ نشانه‌ای از فعالیت بیماری نشان ندادند و ناتوانی هشت بیمار تثبیت شد یا بهبود یافت.[3]

بازنگری در آستانه پذیرش ریسک

مرگ رخ‌داده در مطالعه بریستول مایرز نخستین مورد نگران‌کننده در حوزه درمان‌های سلولی بیماری‌های خودایمنی نیست. در اوت ۲۰۲۶، شرکت نووارتیس نیز پس از فوت سه بیمار، چندین کارآزمایی بالینی داروی مشابه خود، راپکابتاژن اتولوئسل، را به حالت تعلیق درآورد.[2]

آن موارد فوت در مطالعات نووارتیس ناشی از سندرم هموفاگوسیتیک مرتبط با سلول‌های ایمنی بود که یک وضعیت التهابی بیش‌ازحد و مهلک به شمار می‌رود. در همان بازه زمانی، بریستول مایرز نیز پس از مشاهده علائم هشداردهنده ایمنی، چند کارآزمایی خودایمنی خود را به‌طور داوطلبانه متوقف کرده بود.[2]

برای بیمارانی که پیگیر درمان‌های تجربی هستند، این وقایع حساسیت ماجرا را به وضوح نشان می‌دهد. فرایند سلول‌درمانی CAR-T شامل استخراج لنفوسیت‌های T خود بیمار، دستکاری ژنتیکی آن‌ها در آزمایشگاه برای هدف گرفتن آنتی‌ژن CD19 لنفوسیت‌های B و سپس بازتزریق آن‌هاست؛ فرآیندی پیچیده که ذاتا حامل ریسک واکنش‌های بیش‌ازحد و خطرناک ایمنی است.[2][5]

در حالی که متخصصان انکولوژی ریسک مرگ‌ومیر ۱ تا ۲ درصدی را برای نجات جان مبتلایان به سرطان‌های کشنده منطقی می‌دانند، متخصصان مغز و اعصاب با معادله متفاوتی روبرو هستند. ام‌اس کیفیت زندگی را به شدت کاهش می‌دهد، اما بیماران با داروهای رایج معمولا دهه‌ها به زندگی خود ادامه می‌دهند.[2][5]

درمان‌های کنونی ام‌اس بر سرکوب مداوم سیستم ایمنی از طریق تزریق‌های دوره‌ای یا داروهای خوراکی روزانه تکیه دارند. هرچند این داروها روند بیماری را کند می‌کنند، اما بیمار را در برابر عفونت‌ها آسیب‌پذیر می‌سازند، مصرف همیشگی می‌طلبند و آسیب‌های عصبی قبلی را به ندرت ترمیم می‌کنند. درمان CAR-T نویدبخش جایگزینی این مدیریت فرساینده با یک مداخله تک‌نوبتی و ریشه‌ای است.[4][5]

اکنون نهادهای ناظر و کمیته‌های اخلاق پزشکی باید ارزیابی کنند که آیا شانس درمان قطعی ارزش پذیرش خطرات مهلک کوتاه‌مدت را دارد یا خیر. برآوردها نشان می‌دهد دسترسی به این درمان نوین احتمالا تنها به بیمارانی محدود خواهد شد که به هیچ‌یک از درمان‌های رایج پاسخ نداده‌اند.[2][5]