کاهش چشمگیر شدت آپنه انسدادی خواب با داروی تجربی رتاتروتید در کارآزمایی‌های فاز ۳

شرکت داروسازی الای لی‌لی (Eli Lilly) با تکیه بر داده‌های جدید فاز سوم کارآزمایی بالینی که نشان‌دهنده کاهش چشمگیر وقفه‌های تنفسی شبانه است، خود را برای ارسال درخواست تایید داروی تجربی کاهش وزن «رتاتروتید» (Retatrutide) برای درمان آپنه انسدادی خواب به سازمان غذا و داروی آمریکا در اوایل سال آینده آماده می‌کند. این پرونده نظارتی گامی بزرگ در جهت بسط قلمرو درمان‌های مبتنی بر اینکرتین به حیطه پزشکی خواب محسوب می‌شود.[2]

نتایج این مطالعه بالینی که ۲۱ اکتبر در مجله معتبر New England Journal of Medicine منتشر شد، نشان می‌دهد این آگونیست سه‌گانه هورمونی که هفته‌ای یک‌بار تزریق می‌شود، شاخص وقفه و کاهش تنفس (AHI) را در بیماران غیرمبتلا به دیابت تا ۳۴٫۳ رویداد در ساعت کاهش داده است. برای یک بیمار معمولی شرکت‌کننده در کارآزمایی، این میزان بهبود به معنای افت سطح شدت بیماری از مرحله «شدید» به رده «متوسط» است.[5]

نشریه تخصصی Physician's Weekly در ارزیابی بالینی خود آورده است: «برای مبتلایان به آپنه انسدادی خوابِ ناشی از چاقی، دستیابی به کاهش چشمگیر و پایدار شدت بیماری همواره چالش‌برانگیز بوده است، به‌ویژه در شرایطی که حفظ وزن کاهش‌یافته دشوار است.» این داده‌ها تایید می‌کنند که مداخلات دارویی می‌توانند روند پیشرفت و سرنوشت این بیماری مزمن را به شکلی بنیادی تغییر دهند.[3]

رویکردی متابولیک به انسداد راه هوایی

آپنه انسدادی خواب از دیرباز به عنوان یک مشکل مکانیکی دیده می‌شد و رویکرد رایج در مدیریت آن، استفاده از دستگاه‌های فشار مداوم مثبت راه هوایی یا همان سی‌پپ (CPAP) بود که با دمش مداوم هوا، مسیر گلو را در طول خواب باز نگه می‌دارند. هرچند این دستگاه‌ها در صورت استفاده منظم بسیار اثربخش هستند، اما نرخ پایبندی طولانی‌مدت بیماران به استفاده شبانه از آن‌ها به شکل چشمگیری پایین است.[2]

متخصصان خواب امروزه بیش از گذشته اضافه وزن را عامل اصلی و ریشه متابولیک این اختلال در اکثر بیماران می‌دانند. تجمع بافت چربی اضافه، به‌خصوص چربی‌های احشایی و ذخایر چربی درون بافت و دیواره حلق، فضای تنفسی را در زمان خواب به شکل فیزیکی تنگ کرده و پایداری ساختار راه هوایی را مختل می‌کند.[3]

افزون بر این، اضافه وزن کنترل عصبی-عضلانی مورد نیاز برای باز ماندن مسیر تنفسی را تضعیف کرده و چرخه‌ای معیوب پدید می‌آورد؛ انسدادهای مکرر سبب جهش ناگهانی هورمون کورتیزول شده و به نوبه خود اختلالات سوخت‌وسازی را تشدید می‌کنند. داروی رتاتروتید با هدف قرار دادن هم‌زمان سه گیرنده هورمونی مجزا یعنی GLP-1، GIP و گلوکاگون، مستقیماً به مقابله با این عامل ریشه‌ای می‌رود.[5]

فعال‌سازی هم‌زمان هر سه مسیر، تغییرات سوخت‌وسازی چشمگیر و افت وزنی کم‌نظیر ایجاد می‌کند. در کارآزمایی TRIUMPH-1-OSA که روی بیماران فاقد دیابت نوع ۲ متمرکز بود، داوطلبانی که بالاترین دوز دارو یعنی ۱۲ میلی‌گرم را دریافت کردند، طی ۸۰ هفته تا ۲۲٫۲ درصد از وزن اولیه خود را از دست دادند؛ درحالی‌که این رقم در گروه دارونما تنها ۴٫۸ درصد بود.[5]

سنجش میزان اثربخشی در بستر بالینی

برنامه توسعه بالینی این دارو، سنجش میزان بهبودی آپنه خواب را درون آزمایش‌های گسترده‌تر درمان چاقی گنجانده بود و اثربخشی آن را از طریق شاخص وقفه تنفسی (تعداد دفعاتی که تنفس بیمار در هر ساعت متوقف یا بسیار سطحی می‌شود) مورد ارزیابی قرار داد. بیماران در شروع ورود به مطالعه با شدت بالای بیماری روبه‌رو بودند.[2]

در هر دو مطالعه موازی، بیماران در ابتدای کارآزمایی به طور میانگین بین ۵۵٫۹ تا ۵۸٫۶ رویداد قطعی یا تضعیف تنفس در ساعت ثبت کردند. این رقم یعنی بیمار در هر دقیقه از خواب شبانه، تقریباً یک بار دچار قطعی تنفس شده که مغز را مکرراً از خواب عمیق بیدار کرده و افت شدید اکسیژن خون را رقم می‌زند.[5]

پس از ۸۰ هفته درمان در گروه افراد غیردیابتی، شاخص وقفه تنفسی در دریافت‌کنندگان دوزهای ۹ و ۱۲ میلی‌گرمی، به ترتیب ۲۴٫۷ و ۲۲٫۵ رویداد در ساعت بیشتر از گروه دارونما کاهش یافت. در کارآزمایی مکمل روی بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ نیز، دارو توانست نسبت به دارونما، وقوع این حوادث را ۱۳٫۹ و ۱۵٫۰ بار در ساعت کاهش دهد.[2][5]

فراتر از شمارش صرفِ دفعات قطع تنفس، این دارو «بار هیپوکسیک اختصاصی آپنه خواب» را نیز به وضوح مهار کرد؛ شاخص حساسی که میزان افت اکسیژن دریافتی بدن در کل طول شب را اندازه‌گیری می‌کند. این شاخص پیوند مستقیمی با خطرات مزمن قلبی-عروقی دارد؛ همان خطراتی که آپنه خوابِ درمان‌نشده را به تهدیدی جدی برای سلامتی بدل می‌کنند.[3]

مشخصات ایمنی و تحمل‌پذیری رتاتروتید هم‌راستا با سایر داروهای اینکرتینی موجود در بازار بود. عوارض جانبی گوارشی مانند اسهال، حالت تهوع، یبوست و سوءهاضمه بیشترین موارد گزارش‌شده را تشکیل می‌دادند که معمولاً در دوره افزایش تدریجی دوز بروز پیدا کرده و شدتی خفیف تا متوسط داشتند.[3][5]

افق زمانی تایید و ورود به بازار

این دستاوردهای تازه، رتاتروتید را در آینده به رقیب مستقیم داروی دیگر همین شرکت یعنی زپ‌باند (Zepbound) تبدیل می‌کند؛ آگونیست دوگانه‌ای که در اواخر سال ۲۰۲۴ تاییدیه سازمان غذا و داروی آمریکا را برای درمان آپنه خواب دریافت کرد. زپ‌باند در آزمایش‌های محوری خود وقفه‌های تنفسی را طی ۵۲ هفته تقریباً ۲۰ تا ۲۴ مورد در هر ساعت کم کرده بود.[2]

گرچه میزان کاهش وقفه تنفسی با رتاتروتید در مقیاس مطلق تفاوت بسیار چشمگیری با زپ‌باند نشان نمی‌دهد، اما برگ برنده آن حجم بسیار بالاتر کاهش وزن کل در بازه زمانی طولانی‌تر ۸۰ هفته است. با این حال، شماری از متخصصان انتظار داشتند فاصله نتایج میان این دو داروی مطرح، تفاوت پررنگ‌تری داشته باشد.[1]

دکتر مریم لوییس (Mariam Louis) از دانشگاه فلوریدا با ارزیابی این یافته‌ها در مقایسه با آگونیست‌های دوگانه فعلی اظهار داشت: «تصور ما بر این بود که به دلیل ماهیت سه‌گانه بودن این آگونیست، اثری به مراتب قوی‌تر روی کاهش وزن و به دنبال آن افت شاخص AHI شاهد باشیم، اما در عمل چنین اختلافی دیده نشد.»[1]

شرکت الای لی‌لی قصد دارد پرونده تقاضای مجوز رسمی رتاتروتید را در سه‌ماهه اول سال ۲۰۲۷ ثبت کند و هم‌زمان برای سه کاربرد چاقی، دردهای ناشی از آرتروز مفاصل و آپنه خواب تاییدیه بگیرد. این شرکت با استفاده از طرح نوآورانه کارآزمایی‌های سبدی (Basket Trials) تلاش می‌کند چند وضعیت بیماری مرتبط با چربی مفرط را در یک برنامه جامع توسعه ادغام کند.[2]

چنانچه بررسی‌های سازمان غذا و داروی آمریکا بر اساس جدول زمانی معمول پیش برود، ممکن است این دارو در اواخر سال ۲۰۲۷ یا اوایل ۲۰۲۸ روانه بازار شود. تا آن هنگام، رتاتروتید صرفاً یک داروی در حال بررسی بالینی است و بیماران باید از مصرف ترکیبات دارویی تاییدنشده و دست‌سازی که در بستر فضای مجازی تبلیغ می‌شوند به شدت پرهیز کنند.[3]

برای میلیون‌ها بیماری که با آپنه خواب ناشی از اضافه وزن دست‌وپنجه نرم می‌کنند، توسعه فزاینده خانواده داروهای اینکرتین به منزله دگرگونی بنیادین در مدل درمان است؛ جایی که پزشکان به جای مدارا با پیامدهای ساختاری تنگی نفس، ابزارهای موثری برای مهار ریشه‌های سوخت‌وسازی بیماری در اختیار می‌گیرند.[4]