کشف دانشمندان استنفورد: درمان مسدودکننده پروتئین، تحلیل غضروف را معکوس و از آرتروز پس از آسیب جلوگیری می‌کند

برای دهه‌ها، هدف نهایی در پزشکی ورزشی و ارتوپدی، یافتن یک راه‌حل بیولوژیکی برای یک مشکل مکانیکی بوده است: بازسازی غضروف از دست رفته. هنگامی که بافت صاف و ضربه‌گیر داخل زانو یا لگن به دلیل کهولت سن یا آسیب از بین می‌رود، به طور طبیعی بازسازی نمی‌شود.

این اجتناب‌ناپذیری بیولوژیکی، باعث ایجاد یک صنعت عظیم چند میلیارد دلاری شده است که کاملاً بر مدیریت درد، تزریقات موقت استروئیدی و در نهایت، تعویض‌های تهاجمی مفصل با فلز و پلاستیک متمرکز است. مدت‌هاست به بیماران گفته شده که وقتی غضروف از بین رفت، برای همیشه از دست رفته است و باید با کاهش تدریجی و دردناک تحرک کنار بیایند.[1]

با این حال، این مسیر تلخ توسط یک مطالعه مهم که توسط محققان دانشکده پزشکی استنفورد در مجله معتبر Science منتشر شد، به طور اساسی تغییر یافته است. تیم تحقیقاتی کشف کرده است که مسدود کردن یک پروتئین واحد مرتبط با پیری می‌تواند تحلیل غضروف را که به طور طبیعی رخ می‌دهد، معکوس کرده و از شروع آرتروز پس از آسیب‌های حاد مفصلی جلوگیری کند.

این پیشرفت، اولین سازوکار بیولوژیکی عملی را برای بازسازی واقعی غضروف از دست رفته ارائه می‌دهد و پتانسیل دگرگونی در نحوه درمان مفاصل پیر و آسیب‌های شدید ورزشی توسط جامعه پزشکی را دارد. با هدف قرار دادن ریشه اصلی زوال سلولی، این درمان به طور مؤثری سلول‌های غضروفی موجود را طوری برنامه‌ریزی می‌کند که مانند دوران جوانی رفتار کنند.[1][2]

برای درک اهمیت این کشف، باید به مقیاس گسترده تخریب مفصل در سطح جهانی نگاه کرد. استئوآرتریت شایع‌ترین شکل آرتروز است که تقریباً از هر پنج بزرگسال در ایالات متحده، یک نفر را درگیر می‌کند. این بیماری سالانه حدود ۶۵ میلیارد دلار هزینه مستقیم مراقبت‌های بهداشتی ایجاد می‌کند، رقمی که با افزایش سن جمعیت همچنان رو به افزایش است.

این وضعیت ناشی از تخریب تدریجی غضروف مفصلی است، یعنی سطح بدون اصطکاکی که به استخوان‌ها اجازه می‌دهد به نرمی روی یکدیگر بلغزند. از آنجایی که غضروف فاقد منبع خون مستقیم است، ظرفیت ترمیم طبیعی آن به شدت ضعیف است.[4]

هنگامی که تخریب شروع می‌شود، پاسخ التهابی بدن اغلب آسیب را تسریع می‌کند و منجر به درد مزمن، سفتی و تورم می‌شود. برای ورزشکاران و کسانی که به صورت تفریحی ورزش می‌کنند، خطرات به ویژه بالا است. ضربه‌های حاد مفصلی، مانند پارگی رباط صلیبی قدامی (ACL) یا آسیب‌های شدید منیسک، مانند یک ساعت شنی عمل می‌کنند.

تقریباً نیمی از افرادی که دچار این آسیب‌ها می‌شوند، ظرف ۱۰ تا ۱۵ سال به آرتروز پس از سانحه مبتلا خواهند شد، صرف نظر از اینکه ترمیم جراحی اولیه چقدر خوب انجام شده باشد یا بیمار چقدر دقیق پروتکل‌های فیزیوتراپی خود را رعایت کرده باشد.[3][5]

محققان استنفورد، به رهبری دکتر هلن بلاو و دکتر نیدی بوتانی، به این مشکل نه با بررسی سایش و پارگی مکانیکی، بلکه با بررسی فرآیند پیری سلولی زیربنایی نزدیک شدند. آن‌ها توجه خود را بر روی پروتئینی خاص به نام ۱۵-PGDH متمرکز کردند.

این تیم، ۱۵-PGDH را به عنوان یک «ژروزیم» (آنزیم پیری) طبقه‌بندی کرد؛ آنزیمی که شیوع آن با افزایش سن بدن به طور قابل توجهی افزایش می‌یابد و باعث از دست رفتن تدریجی عملکرد بافت در سیستم‌های مختلف بدن می‌شود. محققان دریافتند که در غضروف زانوی پیر، سطح این پروتئین تقریباً دو برابر سطحی است که در مفاصل جوان‌تر و سالم یافت می‌شود.[1][4]

این سازوکار به یک تعادل بیوشیمیایی ظریف در داخل مفصل وابسته است. مولکولی به نام پروستاگلاندین E2 (PGE2) برای تکثیر و عملکرد سلول‌های بنیادی خاص بافت و مکانیسم‌های ترمیم طبیعی بدن ضروری است. ژروزیم ۱۵-PGDH به طور فعال PGE2 را تخریب می‌کند و عملاً توانایی بدن برای ترمیم خود را از کار می‌اندازد.

محققان با استفاده از یک مهارکننده مولکول کوچک برای مسدود کردن فعالیت ۱۵-PGDH، توانستند سطح PGE2 را حفظ کنند. این مداخله اساساً ترمز قابلیت‌های بازسازی طبیعی بدن را آزاد کرد و به فرآیند ترمیم اجازه داد دوباره فعال شود.[1][6]

نتایج پیش‌بالینی مشاهده شده در آزمایشگاه بی‌سابقه بود. هنگامی که به موش‌های مسن‌تر مبتلا به آرتروز مرتبط با سن که به طور طبیعی رخ داده بود، مهارکننده مولکول کوچک مسدودکننده ۱۵-PGDH داده شد، غضروف نازک شده آن‌ها در واقع شروع به ضخیم شدن و بازسازی کرد.

این درمان یکپارچگی ساختاری مفاصل را بازیابی کرد و به حیوانات مسن‌تر اجازه داد تحرک خود را به دست آورند و به طور عادی روی اندام‌های قبلاً دردناک خود وزن تحمل کنند. محققان خاطرنشان کردند که بازسازی به دست آمده بسیار بیشتر از هر چیزی بود که قبلاً با هر داروی تجربی یا مداخله دیگری گزارش شده بود.[3][5]

سپس محققان این درمان را در یک مدل پس از آسیب آزمایش کردند و پارگی‌های شدید ACL را شبیه‌سازی کردند که به طور معمول ورزشکاران و بزرگسالان فعال را درگیر می‌کند. موش‌هایی که بلافاصله پس از آسیب مفصل با مهارکننده ۱۵-PGDH درمان شدند، به طور قابل توجهی در برابر تخریب بعدی مفصل محافظت شدند.

در گروه کنترل، موش‌های درمان‌نشده تنها ظرف چهار هفته پس از آسیب، به استئوآرتریت شدید مبتلا شدند و سطوح بالایی از التهاب و تخریب غضروف را نشان دادند. با این حال، موش‌های درمان شده به طور کامل از این سرنوشت اجتناب کردند و با وجود ضربه اولیه، غضروف سالم و الگوهای حرکتی عادی خود را حفظ کردند.[1][5]

این یافته خاص نشان می‌دهد که تجویز مهارکننده بلافاصله پس از یک آسیب ورزشی می‌تواند آبشار بیوشیمیایی را که منجر به آرتروز زودرس می‌شود، متوقف کند. در حالی که درمان موش‌ها یک گام حیاتی در هر پیشرفت پزشکی است، جهش به اثربخشی انسانی جایی است که بسیاری از درمان‌های بازساختی امیدوارکننده در نهایت شکست می‌خورند.

برای پر کردن این شکاف حیاتی، تیم استنفورد نمونه‌های غضروف انسانی را از بیمارانی که تحت عمل جراحی تعویض کامل زانو قرار گرفته بودند، تهیه کرد. این بافت نشان‌دهنده مرحله نهایی مطلق بیماری دژنراتیو است و یک آزمون سخت برای قابلیت‌های بازسازی دارو فراهم می‌کند.[5][6]

هنگامی که این نمونه‌های انسانی به شدت تخریب شده در آزمایشگاه در معرض مهارکننده ۱۵-PGDH قرار گرفتند، نتایج مشابه مدل‌های حیوانی موفق بود. تنها ظرف یک هفته درمان، بافت انسانی کاهش شدیدی در فعالیت سلولی تخریب‌کننده غضروف نشان داد.

مهم‌تر از آن، سلول‌های انسانی شروع به بیان ژن‌های مرتبط با تولید غضروف مفصلی جدید و سالم کردند. این درمان نیازی به معرفی سلول‌های بنیادی خارجی یا داربست‌های بیولوژیکی پیچیده نداشت؛ بلکه صرفاً مانع بیوشیمیایی را حذف کرد و به سلول‌های غضروفی موجود و غیرفعال اجازه داد تا عملکرد ترمیم جوانی خود را از سر بگیرند.[1][3]

مسیر دسترسی بالینی به این درمان ممکن است به طور قابل توجهی کوتاه‌تر از حد معمول برای کشف‌های پزشکی در مراحل اولیه باشد. از آنجایی که ۱۵-PGDH یک تنظیم‌کننده اصلی پیری در انواع بافت‌ها است، یک نسخه خوراکی از این مهارکننده در حال حاضر در مرحله ۱ آزمایش‌های بالینی با هدف درمان ضعف عضلانی مرتبط با سن قرار دارد.

داده‌های ایمنی جمع‌آوری شده از این آزمایش‌های اولیه انسانی، در تسریع مطالعات هدفمند به ویژه برای استئوآرتریت و ترمیم مفصل، بسیار مؤثر خواهد بود. محققان آینده‌ای را متصور هستند که در آن این درمان می‌تواند یا به عنوان یک قرص روزانه برای تخریب مرتبط با سن یا به عنوان یک تزریق موضعی بلافاصله پس از یک آسیب ورزشی تجویز شود.[1][4]

اگر این نتایج قوی آزمایشگاهی در آزمایش‌های بالینی انسانی گسترده‌تر تأیید شوند، پیامدهای آن برای پزشکی ورزشی، فیزیوتراپی و پیری عمیقاً دگرگون‌کننده خواهد بود. توانایی مداخله بیولوژیکی بلافاصله پس از پارگی ACL یا آسیب منیسک می‌تواند میلیون‌ها ورزشکار را از درد مزمن آرتروز پس از سانحه نجات دهد، دوران حرفه‌ای آن‌ها را طولانی‌تر کرده و کیفیت زندگی بلندمدت را بهبود بخشد.

در نهایت، این کشف نشان‌دهنده یک تغییر پارادایم در نحوه نگرش جامعه پزشکی به سلامت مفصل است. استئوآرتریت ممکن است دیگر یک شکست مکانیکی اجتناب‌ناپذیر نباشد که نیاز به تعویض جراحی دارد، بلکه یک عدم تعادل بیوشیمیایی برگشت‌پذیر باشد که می‌تواند اصلاح شود و به بدن اجازه دهد خود را ترمیم کند.[5][6]