تأیید داروی «وپدجسترات» توسط FDA؛ اولین داروی پروتک (PROTAC) که عصر جدیدی در درمان هدفمند سرطان می‌گشاید

برای دهه‌ها، توسعه‌دهندگان داروها با یک تنش بزرگ در تحقیقات سرطان دست و پنجه نرم می‌کردند: تمایل به تخریب کامل پروتئین‌های عامل بیماری به جای مسدود کردن موقت آن‌ها، در مقابل ترس از ایجاد آسیب‌های جانبی فاجعه‌بار. ربودن سیستم دفع سلولی طبیعی بدن برای حذف محرک‌های سرطان، نوید بزرگی می‌داد، اما میراث تالیدومید – که به طور ناخواسته با برهم زدن دقیق همین سازوکار، نقص‌های مادرزادی شدید ایجاد کرد – یک نگرانی طولانی‌مدت را در صنعت داروسازی باقی گذاشت. محققان بحث می‌کردند که آیا می‌توان دارویی را با دقت کافی مهندسی کرد تا فقط پروتئین‌های سرکش مورد نظر را برای تخریب نشانه‌گذاری کند، بدون اینکه عملکردهای ضروری سلولی را به طور بی‌رویه از بین ببرد. این بحث طولانی‌مدت اکنون به طور قطعی حل شده است.[3]

سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) رسماً وپدجسترات (که با نام تجاری وپانو Veppanu عرضه می‌شود) را تأیید کرده و آن را به اولین کایمر هدف‌گیرنده پروتئولیز (PROTAC) تبدیل کرده که وارد عمل بالینی می‌شود. این قرص خوراکی روزانه که با همکاری آرویناس و فایزر توسعه یافته است، برای بزرگسالان مبتلا به سرطان سینه پیشرفته یا متاستاتیک گیرنده استروژن مثبت (ER-مثبت) و گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی ۲ منفی (HER2-منفی) که تومورهای آن‌ها دارای جهش ESR1 هستند و پس از درمان استاندارد غدد درون‌ریز پیشرفت کرده‌اند، مجاز است. این نقطه عطف نظارتی، نشان‌دهنده یک گذار اساسی در فارماکولوژی است و حوزه تخریب هدفمند پروتئین را از یک مفهوم نظری زیبا به یک واقعیت بالینی تأیید شده تبدیل می‌کند که مستقیماً مراقبت از بیمار را تغییر خواهد داد.[1][2][3][4]

برای درک اینکه چرا این موضوع برای بیماران اهمیت دارد، بهتر است به نحوه عملکرد داروهای سنتی سرطان نگاه کنیم. درمان‌های مرسوم معمولاً به عنوان مهارکننده‌ها عمل می‌کنند؛ آن‌ها به یک پروتئین مشکل‌ساز متصل شده و فعالیت آن را مسدود می‌کنند، تقریباً مانند شکستن یک کلید در داخل قفل. با این حال، سلول‌های سرطانی اغلب جهش پیدا می‌کنند تا شکل قفل را تغییر دهند و دارو را بی‌اثر سازند. وپدجسترات رویکردی کاملاً متفاوت دارد. این دارو به عنوان یک واسطه مولکولی عمل می‌کند و از یک طرف به گیرنده استروژن جهش‌یافته و از طرف دیگر به آنزیم دفع زباله طبیعی سلول متصل می‌شود. این اتصال، پروتئین محرک سرطان را برای تخریب کامل توسط پروتئازوم سلول نشانه‌گذاری می‌کند، پس از آن دارو جدا شده و برای تخریب هدف بعدی حرکت می‌کند.[3]

این سازوکار به ویژه برای جمعیت خاصی که وپدجسترات برای درمان آن‌ها تأیید شده است، حیاتی است. در سرطان سینه ER-مثبت، درمان‌های هورمونی استاندارد مانند مهارکننده‌های آروماتاز در ابتدا بسیار مؤثر هستند. با این حال، تا ۴۰ درصد از بیماران در نهایت با تکامل سرطانشان، دچار جهش ESR1 می‌شوند. این جهش، گیرنده استروژن را به گونه‌ای تغییر می‌دهد که به طور دائمی روشن بماند و رشد تومور را حتی بدون حضور استروژن هدایت کند و درمان‌های خط اول استاندارد را بی‌اثر سازد. وپدجسترات با تخریب کامل گیرنده جهش‌یافته به جای تلاش برای مسدود کردن آن، این سازوکار رایج مقاومت را دور می‌زند.[2]

شواهد بالینی پشتیبان این تأیید از کارآزمایی فاز ۳ VERITAC-2 به دست آمد که وپدجسترات را در برابر فول‌وسترانت، تزریق عضلانی استاندارد مراقبت در این شرایط، قرار داد. برای بیماران دارای جهش ESR1، داروی پروتک برتری واضحی نشان داد. کسانی که وپدجسترات مصرف می‌کردند، به طور متوسط پنج ماه بدون پیشرفت سرطان زندگی کردند، در مقایسه با ۲.۱ ماه برای کسانی که تزریق استاندارد را دریافت کردند، که به معنای کاهش ۴۳ درصدی خطر پیشرفت بیماری یا مرگ است. علاوه بر این، تومورها در ۱۹ درصد از بیمارانی که داروی جدید را مصرف می‌کردند، کوچک شدند، در حالی که این میزان برای مصرف‌کنندگان فول‌وسترانت تنها ۴ درصد بود.[2]

برای بیمارانی که با سرطان سینه پیشرفته دست و پنجه نرم می‌کنند، پیامدهای عملی این تأیید فوری است، اما نیازمند مراحل خاصی است. از آنجا که این دارو تنها برای تومورهای دارای جهش ESR1 مؤثر و تأیید شده است، بیماران باید با استفاده از تست تشخیصی همراه Guardant360 CDx که توسط FDA مجاز شده است، آزمایش شوند. این بیوپسی مایع، جهش را از طریق یک نمونه‌گیری ساده خون محیطی تشخیص می‌دهد و بیماران را از نیاز به بیوپسی تهاجمی بافت بی‌نیاز می‌کند. پس از تأیید جهش، بیماران می‌توانند به قرص ۲۰۰ میلی‌گرمی یک بار در روز روی آورند و تزریقات عضلانی ماهانه و دردناک مورد نیاز درمان‌های قدیمی‌تر مانند فول‌وسترانت را کنار بگذارند.[1][2]

با این حال، معرفی این کلاس دارویی جدید، ملاحظات ایمنی خاصی را به همراه دارد که بیماران و انکولوژیست‌ها باید به طور فعالانه آن‌ها را مدیریت کنند. در حالی که وپدجسترات از تخریب گسترده پروتئین‌های جانبی که محققان زمانی از آن می‌ترسیدند، جلوگیری می‌کند، نگرانی ایمنی اصلی آن طولانی شدن فاصله QT است، که یک اختلال در ریتم الکتریکی قلب محسوب می‌شود. برای کاهش این خطر، بیماران نیاز به نظارت الکتروکاردیوگرام (نوار قلب) در ابتدا و به صورت مداوم در طول درمان خواهند داشت. علاوه بر این، پزشکان باید سطح پتاسیم و منیزیم خون را با دقت کنترل و تصحیح کنند، زیرا عدم تعادل می‌تواند مشکلات ریتم قلب را تشدید کند.[1][3]

فراتر از مزایای فوری برای بیماران سرطان سینه، تأیید وپدجسترات به عنوان یک اثبات مفهوم قطعی برای کل صنعت داروسازی عمل می‌کند. با اثبات اینکه یک تخریب‌کننده پروتئین هتروبی‌فانکشنال می‌تواند با خیال راحت در زیست‌شناسی انسان عمل کند و از موانع سخت‌گیرانه اثربخشی FDA عبور کند، این دارو دریچه‌ای را به روی عصر جدیدی از پزشکی باز می‌کند. در حال حاضر ده‌ها داروی پروتک دیگر در کارآزمایی‌های بالینی وجود دارند که برای تخریب پروتئین‌هایی طراحی شده‌اند که از نظر تاریخی با روش‌های مرسوم «غیرقابل درمان دارویی» تلقی می‌شدند. این چراغ سبز نظارتی نشان می‌دهد که تخریب هدفمند پروتئین می‌تواند به زودی مسیرهای جدیدی را برای درمان طیف گسترده‌ای از سرطان‌های مقاوم، اختلالات عصبی و بیماری‌های خودایمنی ارائه دهد.[3][4]