ژن‌درمانی در یک کارآزمایی مهم فاز اول/دوم، پیشرفت بیماری کشنده هانتینگتون را ۷۵٪ کُند کرد

بیماری هانتینگتون مدت‌هاست که یکی از غم‌انگیزترین و غیرقابل درمان‌ترین اختلالات در علم اعصاب بوده است—یک اختلال تحلیل‌برنده عصبی ارثی و کشنده که هیچ درمانی قادر به تغییر مسیر آن نیست. اکنون، یک کارآزمایی بالینی مهم فاز اول/دوم نشان داده است که یک ژن‌درمانی یک‌باره می‌تواند پیشرفت بیماری را طی ۲۴ ماه تا ۷۵٪ کُند کند. این داده‌ها که این هفته منتشر شد، نقطه عطفی در نوروژنتیک محسوب می‌شود و اولین مدرک ملموس را ارائه می‌دهد که مسیر ویرانگر این بیماری قابل توقف است.[3]

دهه‌هاست که محققان جهش ژنتیکی دقیق مسئول هانتینگتون را می‌دانند، با این حال، تبدیل این دانش به یک درمان اصلاح‌کننده بیماری با شکست‌های بالینی زیادی همراه بوده است. تلاش‌های قبلی با استفاده از تزریق الیگونوکلئوتیدهای ضدحس (antisense oligonucleotides) به نخاع، نتوانست به ساختارهای عمیق مغز که بیماری از آنجا نشأت می‌گیرد، برسد. این داده‌های جدید قانع‌کننده‌ترین شواهد را تا به امروز ارائه می‌دهند که خاموش کردن مستقیم ژن جهش‌یافته در داخل مغز می‌تواند اساساً نتیجه بالینی بیمار را تغییر دهد.[3]

این کارآزمایی یک وکتور ویروسی مرتبط با آدنو (AAV) تحقیقاتی را ارزیابی کرد که برای رساندن محموله میکروآر‌ان‌ای (microRNA) مستقیماً به استریاتوم (striatum)، ناحیه‌ای از مغز که آسیب‌پذیرترین بخش در برابر این بیماری است، طراحی شده است. هنگامی که این محموله در نورون‌ها ادغام می‌شود، به عنوان یک ترمز مولکولی عمل کرده و تولید پروتئین سمی هانتینگتین جهش‌یافته (mHTT) را که باعث مرگ مشخصه سلول‌های مغزی می‌شود، سرکوب می‌کند.[1]

ادعای بالینی اصلی این مطالعه بر حفظ عملکرد حرکتی و شناختی متمرکز است. بیمارانی که دوز بالای درمان را دریافت کردند، در مقایسه با گروه تاریخچه طبیعی که به دقت مطابقت داده شده بود، ۷۵٪ کُندی در زوال بالینی را تجربه کردند. این یک حاشیه اثربخشی بی‌سابقه در حوزه‌ای است که حتی کُندی ۲۰٪ نیز یک پیروزی بالینی بزرگ محسوب می‌شد.

این زوال با استفاده از مقیاس ترکیبی رتبه‌بندی بیماری هانتینگتون (cUHDRS)، یک معیار استاندارد شده که نمرات عملکرد حرکتی، شناختی و کلی را ترکیب می‌کند، اندازه‌گیری شد. در حالی که گروه تاریخچه طبیعی طی دو سال مسیر نزولی مورد انتظار و بی‌امان را نشان داد، نمرات گروه تحت درمان به طور قابل توجهی پایدار باقی ماند. برای بیماران در مراحل اولیه بیماری، این ثبات به طور مؤثری سال‌ها استقلال حفظ شده را برای آن‌ها به ارمغان می‌آورد و به آن‌ها اجازه می‌دهد به کار، رانندگی و مراقبت از خانواده‌های خود ادامه دهند.[1]

مشاهدات بالینی در کارآزمایی‌های کوچک و مراحل اولیه گاهی اوقات می‌تواند تحت تأثیر اثرات دارونما (placebo) قرار گیرد، اما محققان یافته‌های بالینی خود را با داده‌های بیومارکر سخت و عینی پشتیبانی کردند. حیاتی‌ترین آن‌ها، زنجیره سبک نوروفیلامنت (NfL) است، یک پروتئین ساختاری که هنگام مرگ سلول‌های مغزی در مایع مغزی نخاعی آزاد می‌شود. NfL به عنوان یک شاخص بسیار دقیق برای نرخ تحلیل‌برندگی عصبی مداوم عمل می‌کند.[2][3]

پس از یک افزایش گذرا و مورد انتظار بلافاصله پس از تجویز جراحی درمان—که یک پاسخ التهابی طبیعی به این روش است—سطوح NfL در گروه با دوز بالا به شدت کاهش یافت. در ماه ۲۴، غلظت‌های NfL به طور قابل توجهی پایین‌تر از خط پایه بیماران قبل از جراحی بود، که نشان‌دهنده کاهش عمیق و پایدار در مرگ سلول‌های مغزی است.[2]

علاوه بر این، این درمان با موفقیت به هدف مکانیکی اصلی خود دست یافت: کاهش خود پروتئین سمی. تجزیه و تحلیل مایع مغزی نخاعی، کاهش ۴۵ درصدی پایدار در سطوح پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته سمی را در گروه با دوز بالا نشان داد. این به طور قاطع ثابت می‌کند که محموله خاموش‌سازی ژن به طور فعال در داخل سلول‌های مغزی کار می‌کند و با موفقیت دستورالعمل‌های ژنتیکی را قبل از ساخته شدن پروتئین سمی متوقف می‌کند.

هانتینگتون ناشی از یک خطای ژنتیکی واحد است: گسترش تکرار سه‌نوکلئوتیدی CAG در ژن HTT. این لکنت در کد ژنتیکی، یک پروتئین غیرطبیعی بلند و بدشکل تولید می‌کند که به هم می‌پیوندد و سلول‌های مغزی را از درون متلاشی می‌کند. از آنجا که ژن جهش‌یافته غالب است، هر فرزند والدینی که هانتینگتون دارند، ۵۰٪ شانس به ارث بردن این بیماری کشنده را دارد.[3]

درمان جدید چالش عظیم ویرایش مستقیم DNA بیمار را دور می‌زند. در عوض، از یک پوسته ویروسی بی‌ضرر برای رساندن دستورالعمل‌ها به سلول‌ها استفاده می‌کند. جراحان درمان را مستقیماً به مغز تزریق می‌کنند، جایی که ویروس محموله ژنتیکی خود را تخلیه می‌کند. سپس سلول‌ها شروع به تولید میکروآر‌ان‌ای می‌کنند که به RNA پیام‌رسان HTT جهش‌یافته متصل شده و آن را از بین می‌برد، و به طور مؤثری شیر تولید پروتئین سمی را می‌بندد.[1]

با وجود این موفقیت بی‌سابقه، محققان در مورد آنچه هنوز ناشناخته است، شفافیت خود را حفظ می‌کنند. این همچنان یک کارآزمایی فاز اول/دوم با حجم نمونه کوچک تنها ۲۶ بیمار تحت درمان است. هدف اصلی این فاز، تعیین ایمنی بود، نه اثربخشی قطعی. معیار کُندی ۷۵٪، اگرچه از نظر آماری در برابر مدل‌های تاریخچه طبیعی معنی‌دار است، باید به طور دقیق در یک کارآزمایی فاز سوم بزرگتر و کنترل‌شده با دارونما تکرار شود تا هرگونه ناهنجاری آماری رد شود.[1][3]

علاوه بر این، دوام طولانی‌مدت درمان یک سؤال باز باقی می‌ماند. از آنجا که سلول‌های مغزی در استریاتوم تقسیم نمی‌شوند، وکتور AAV باید به طور نظری یک راه‌حل ژنتیکی دائمی و مادام‌العمر را با یک دوز واحد فراهم کند. با این حال، تنها دهه‌ها پیگیری تأیید خواهد کرد که آیا محموله ویروسی به سرکوب پروتئین سمی به طور نامحدود ادامه می‌دهد یا اینکه اثر آن به آرامی در طول زمان کاهش می‌یابد.[2]

همچنین خطرات جراحی ذاتی وجود دارد که باید سنجیده شوند. رساندن درمان نیاز به جراحی اعصاب استریوتاکتیک برای تزریق وکتور ویروسی به عمق بافت مغز دارد. در حالی که این روش به طور کلی توسط شرکت‌کنندگان در کارآزمایی به خوبی تحمل شد، اما خطرات پایه خونریزی، عفونت و التهاب را به همراه دارد که آن را به یک مداخله جدی و غیرقابل برگشت تبدیل می‌کند.[1]

مسیر پیش رو اکنون به سرعت در حال شتاب گرفتن است. آژانس‌های نظارتی قبلاً به این درمان، عنوان «درمان پیشرفته پزشکی بازساختی» (RMAT) و «داروی یتیم» (Orphan Drug) را اعطا کرده‌اند که روند بررسی را تسریع خواهد کرد. حامیان مالی کارآزمایی در حال حاضر در حال طراحی یک کارآزمایی محوری فاز سوم هستند که انتظار می‌رود تا اواخر سال ۲۰۲۶ گروه بزرگتری از بیماران را در سطح جهانی برای کسب تأییدیه نظارتی نهایی ثبت‌نام کند.[1]

برای جامعه هانتینگتون، که نسل‌ها دلشکستگی و گورستانی از کارآزمایی‌های بالینی شکست‌خورده را تحمل کرده است، این داده‌ها چیزی را ارائه می‌دهد که قبلاً دست‌نیافتنی بود: امیدی ملموس و مبتنی بر شواهد. اگر این نتایج در کارآزمایی‌های بزرگتر حفظ شود، نه تنها بیماری هانتینگتون را از یک حکم مرگ به یک وضعیت قابل مدیریت تبدیل می‌کند، بلکه رویکرد خاموش‌سازی ژن موضعی را نیز تأیید می‌کند که به زودی می‌تواند برای آلزایمر، ALS و پارکینسون نیز سازگار شود.[3]