داروی آسیب نخاعی، آسیب DNA را ترمیم کرده و التهاب را در مدل موشی آلزایمر کاهش می‌دهد

توسعه داروهای بیماری آلزایمر به طور سنتی بر پاکسازی تجمع پروتئین‌های سمی متمرکز بوده است، اما یک مطالعه جدید که مورد بازبینی همتایان قرار گرفته، شواهد قانع‌کننده‌ای برای رویکردی کاملاً متفاوت ارائه می‌دهد: ترمیم DNA آسیب‌دیده مغز.

محققان کینگز کالج لندن (King's College London) نشان داده‌اند که یک داروی آزمایشی که در اصل برای درمان آسیب‌های نخاعی ساخته شده بود، می‌تواند چندین نشانه اولیه بیماری آلزایمر را در مدل‌های موشی معکوس کند.

شواهد اصلی که در مجله FEBS Open Bio منتشر شده است، نشان می‌دهد که این دارو، معروف به KCL-286، با موفقیت آسیب شدید DNA را ترمیم کرده و التهاب عصبی (نوروالتهاب) را کاهش می‌دهد—دو فرآیند مخربی که مدت‌ها قبل از شروع از دست دادن حافظه رخ می‌دهند.[1][2]

قوی‌ترین مزیت این کشف در وضعیت نظارتی دارو نهفته است. KCL-286 یک مولکول کوچک با قابلیت دسترسی زیستی خوراکی است که قبلاً آزمایش‌های ایمنی و تحمل‌پذیری فاز ۱ انسانی را برای آسیب نخاعی با موفقیت پشت سر گذاشته است.[3]

پروفسور جاناتان کورکوران (Jonathan Corcoran)، نویسنده ارشد این مطالعه و متخصص علوم اعصاب در کینگز کالج لندن، خاطرنشان کرد: «این امر به طور چشمگیری جدول زمانی سنتی چند ساله مورد نیاز برای توسعه داروهای جدید را کاهش خواهد داد.»

برای دهه‌ها، ادعای غالب در تحقیقات آلزایمر، فرضیه آمیلوئید بوده است—این ایده که پاکسازی پلاک‌های آمیلوئید بتا و توده‌های تاو (tau tangles) بیماری را متوقف خواهد کرد. اگرچه درمان‌های اخیر موفقیت متوسطی در کُند کردن زوال شناختی نشان داده‌اند، اما آسیب عصبی زمینه‌ای را متوقف نمی‌کنند.[2]

در نتیجه، محققان به طور فزاینده‌ای به دنبال اهداف جایگزین هستند. ادعای بیولوژیکی اساسی این است که نورون‌ها، که سلول‌هایی با عمر طولانی هستند و به ندرت در طول عمر انسان جایگزین می‌شوند، در برابر تجمع آسیب‌های ژنومی بسیار آسیب‌پذیرند.[2]

در مراحل اولیه آلزایمر، نورون‌ها مکرراً دچار شکستگی‌های دو رشته‌ای DNA می‌شوند. کورکوران این شکستگی‌های شدید ژنتیکی را اینگونه توصیف می‌کند که «مانند طنابی است که به جای ساییده شدن در لبه‌ها، کاملاً از وسط پاره شده باشد.»[3]

مکانیسم عمل به خوبی مستند شده است: KCL-286 با فعال کردن یک مسیر پروتئینی خاص که به عنوان گیرنده بتا اسید رتینوئیک (RAR-beta) شناخته می‌شود، عمل می‌کند. این مسیر به عنوان یک تنظیم‌کننده اصلی برای ژن‌هایی عمل می‌کند که سیستم عصبی را حفظ و ترمیم می‌کنند.[1][3]

برای آزمایش این موضوع، در این مطالعه از مدل موشی Tg2576 استفاده شد، که یک مدل ژنتیکی استاندارد برای آسیب‌شناسی‌های آلزایمر است. موش‌ها دوزهای ۱ میلی‌گرم بر کیلوگرم را سه بار در هفته بین سنین ۱۵ تا ۱۸ ماهگی دریافت کردند.

داده‌های حاصل نشان داد که این دارو به طور قابل توجهی ترمیم شکستگی‌های دو رشته‌ای را در نورون‌ها افزایش داده است. این ترمیم تا حدی ناشی از افزایش تنظیم (upregulation) اندازه‌گیری شده BRCA1 بود، که یک عامل شناخته‌شده ترمیم DNA است.[1]

فراتر از ترمیم شکستگی‌های ژنتیکی، شواهد نشان می‌دهد که KCL-286 تأثیر عمیقی بر سیستم ایمنی مغز نیز داشته است. این دارو ساختار فیزیکی میکروگلیا و آستروسیت‌ها را عادی‌سازی کرد—سلول‌های گلیالی که اغلب بیش از حد فعال شده و التهاب عصبی مزمن را تحریک می‌کنند.[1][2]

دکتر ماریا گونکالوس (Maria Goncalves)، که مدیریت پروژه توسعه این دارو را بر عهده داشت، گفت: «یافته‌های ما نشان می‌دهد که KCL-286 نه تنها آسیب DNA را هدف قرار می‌دهد، بلکه التهاب را نیز کاهش می‌دهد، دو فرآیندی که در مراحل بسیار اولیه پیشرفت بیماری آلزایمر رخ می‌دهند.»[3]

این واقعیت که یک مولکول واحد می‌تواند بی‌ثباتی ژنومی و اختلال عملکرد ایمنی را همزمان مورد توجه قرار دهد، شواهد قوی ارائه می‌دهد مبنی بر اینکه آلزایمر و آسیب‌های حاد عصبی مکانیسم‌های بیولوژیکی اساسی مشترکی دارند.[2]

محققان استدلال می‌کنند که KCL-286 با تقویت سیستم‌های ترمیم ذاتی مغز، به جای صرفاً حمله به یک پروتئین پاتولوژیک واحد، می‌تواند نماینده طبقه جدیدی از درمان‌های اصلاح‌کننده بیماری باشد.[2]

با این حال، عدم قطعیت آشکاری در مورد اثربخشی انسانی باقی می‌ماند. در حالی که انتقال از مدل‌های موشی به آزمایش‌های انسانی یک مانع مهم است، سابقه ایمنی تثبیت شده دارو به این معنی است که این دارو موقعیت منحصر به فردی دارد تا بسیار سریع‌تر از یک ترکیب جدید وارد آزمایش‌های فاز ۲ اثبات مفهوم شود.[3]