پاسخ درمانی ۸۲ درصدی به داروی ترکیبی جدید تانگو در سرطان پیشرفته لوزالمعده

در درمان سرطان پیشرفته لوزالمعده، انکولوژیست‌ها اغلب به رژیم‌های شیمی‌درمانی با طیف گسترده متکی هستند که تمامی سلول‌های با تقسیم سریع را هدف قرار می‌دهند. اکنون یک ترکیب دارویی خوراکی جدید با تکیه بر هدفی متفاوت، دو آسیب‌پذیری ژنتیکی را هم‌زمان نشانه می‌گیرد و بدون استفاده از شیمی‌درمانی سنتی، تومورهای بیش از ۸۰ درصد شرکت‌کنندگان در کارآزمایی را کوچک کرده است.[1][7]

این داده‌ها که در کنگره انجمن انکولوژی پزشکی اروپا (ESMO) در مادرید ارائه شد، اثربخشی یک رژیم تجربی را بررسی می‌کند که شرکت‌های تانگو تراپیوتیکس (Tango Therapeutics) و روولوشن مدیسینز (Revolution Medicines) توسعه داده‌اند. این کارآزمایی فاز ۱/۲ روی بیمارانی انجام شد که به آدنوکارسینوم داکتال پیشرفته لوزالمعده مبتلا بودند و تومورهایشان پس از خطوط درمانی قبلی دوباره رشد کرده بود.[4][6]

اگرچه این یافته‌ها مربوط به مرحله اولیه و گروه کوچکی از بیماران است، اما میزان پاسخ‌دهی به‌دست‌آمده برای بیماری معروفی که معمولاً به درمان‌های هدفمند مقاوم است، به‌طور چشمگیری بالاست. این نتایج پشتوانه بالینی محکمی فراهم کرده تا سال آینده این ترکیب در کارآزمایی تصادفی و گسترده‌ای روی بیماران تازه‌تشخیص‌داده‌شده بررسی شود.[5][8]

هدف‌گیری هم‌زمان دو آسیب‌پذیری ژنتیکی

این رژیم تجربی مشخصاً برای تومورهایی طراحی شده که دو ویژگی ژنتیکی خاص دارند: جهش در خانواده ژنی RAS و حذف ژن MTAP. این دو نشانگر ژنتیکی به‌طور هم‌زمان در بخش قابل‌توجهی از بیماران مبتلا به سرطان لوزالمعده دیده می‌شوند و زمینه‌ای بیولوژیکی ایجاد می‌کنند که داروها به‌خوبی از آن بهره می‌برند.[4][5]

داروی داراکسونراسیب (Daraxonrasib) که توسط شرکت روولوشن مدیسینز ساخته شده، برای مهار اشکال فعال پروتئین‌های RAS طراحی شده است. ژن جهش‌یافته RAS مانند موتوری محرک عمل می‌کند که رشد لجام‌گسیخته سرطان را پیش می‌برد، و مهار آن دهه‌ها یکی از رویاهای پژوهشگران انکولوژی بوده که تنها به‌تازگی محقق شده است.[1][6]

داروی دوم این رژیم، ووپیمتوستات (Vopimetostat) متعلق به شرکت تانگو، نقص ژن MTAP را هدف می‌گیرد. وقتی تومور ژن MTAP را از دست می‌دهد، سلول‌های آن دچار نوعی تغییر متابولیک می‌شوند که بقا، پردازش RNA و کارکردهای حیاتی‌شان را به‌شدت به آنزیمی خاص به نام PRMT5 وابسته می‌کند.[5][7]

ووپیمتوستات با مهار PRMT5، سلول‌های سرطانی را از این آنزیم حیاتی محروم می‌کند، درحالی‌که به سلول‌های سالم که کارکرد عادی MTAP خود را حفظ کرده‌اند آسیبی نمی‌رساند. با ترکیب این دو دارو، محققان هم‌زمان سیگنال اصلی رشد را خاموش کرده و از پاشنه آشیل ساختاری تومور به نفع درمان استفاده می‌کنند.[4][6]

یافته‌های کارآزمایی بالینی

در آمار به‌روزشده کارآزمایی، اثربخشی درمان روی ۲۲ بیمار واجد این ویژگی ژنتیکی سنجیده شد. در ۱۸ نفر از این افراد (معادل ۸۲ درصد)، تومورها به‌اندازه‌ای کوچک شدند که طبق معیارهای استاندارد پژوهش، پاسخ عینی به درمان محسوب می‌شود.[3][8]

بیماری تمام ۲۲ بیمار تحت بررسی مهار شد؛ به این معنی که تومورهایشان یا کوچک‌تر شدند یا رشدشان متوقف ماند. علاوه‌بر این، ۸۸ درصد شرکت‌کنندگان در مرز ۹ ماه بدون پیشرفت بیماری باقی ماندند و تا زمان ثبت آخرین داده‌ها در ماه اوت، میانه زمان تا عود بیماری هنوز فرا نرسیده بود.[2][4]

این آمار نسبت به نتایج محدودتر منتشرشده در ماه ژوئن به‌روزرسانی شده است؛ گزارشی که نشان می‌داد ۹۲ درصد از ۱۲ بیمار اولیه پاسخ درمانی گرفته بودند. اگرچه درصد پاسخ با افزایش تعداد بیماران اندکی تعدیل شد، اما نرخ ۸۲ درصدی کماکان یکی از امیدبخش‌ترین یافته‌های ثبت‌شده در تحقیقات سرطان لوزالمعده در سال جاری به شمار می‌رود.[5][7]

مالته پیترز، مدیرعامل تانگو تراپیوتیکس، دراین‌باره گفت: «بسیار امیدبخش است که می‌بینیم اثربخشی و تحمل‌پذیری بالینی مشاهده‌شده در داده‌های ژوئن ۲۰۲۶، در دوره پیگیری طولانی‌تر و در میان جمعیت بزرگ‌تری از بیماران نیز تایید شده است.»[4]

ایمنی و تحمل‌پذیری بالینی چالش‌های بزرگی در هر درمان ترکیبی هستند، چراکه مصرف هم‌زمان دو داروی فعال می‌تواند عوارض جانبی را تشدید کند. در دوز ۲۰۰ میلی‌گرمی ووپیمتوستات، ترکیب به‌طور کلی تحمل‌پذیر بود و پژوهشگران هیچ مسمومیت محدودکننده دوز و یا قطعی درمانی به‌دلیل عوارض ناخواسته گزارش نکردند.[4][8]

ورود به کارآزمایی خط اول درمان

بااین‌حال، محققان دریافتند که دوز بالاتر ۲۵۰ میلی‌گرمی برای بیماران دشوار است و به عوارض محدودکننده‌ای مانند بثورات شدید پوستی و التهاب مخاط دهان منجر می‌شود. در نتیجه، دوز پایین‌تر به‌عنوان دوز استاندارد برای مراحل بعدی و آزمایش‌های گسترده‌تر انتخاب شد.[6][7]

با تکیه بر این دستاوردها، تانگو تراپیوتیکس قصد دارد یک کارآزمایی بالینی جهانی فاز ۳ را در نیمه اول سال ۲۰۲۷ آغاز کند. برخلاف مطالعه فعلی که بیمارانی با سابقه درمان‌های بی‌نتیجه را پذیرفته بود، کارآزمایی آینده این ترکیب را به‌عنوان درمان خط اول برای بیماران تازه‌تشخیص‌داده‌شده آزمایش خواهد کرد.[4][8]

در کارآزمایی فاز ۳، بیماران به‌صورت تصادفی یا این ترکیب خوراکی تجربی و یا شیمی‌درمانی استاندارد رایج را دریافت می‌کنند. این مقایسه روبه‌رو، آزمایش قاطعی است که نهادهای قانون‌گذار برای اثبات برتری درمان‌های هدفمند بر گزینه‌های موجود از نظر افزایش طول عمر، الزامی می‌دانند.[5][6]

در صورت موفقیت کارآزمایی فاز ۳، گزینه‌ای بدون نیاز به شیمی‌درمانی در دسترس بخش قابل‌توجهی از بیماران سرطان لوزالمعده قرار می‌گیرد. از آنجا که شیمی‌درمانی عوارض سیستمیک سنگینی دارد و توان بیمار را برای ادامه درمان تحلیل می‌برد، یک درمان هدفمند خوراکی می‌تواند کیفیت زندگی روزمره را به‌شکل محسوسی بهبود دهد.[1][7]

پیام این نتایج برای بیماران امروز

برای افرادی که به‌تازگی با تشخیص سرطان لوزالمعده روبه‌رو شده‌اند، مهم‌ترین نکته پیگیری آزمایش‌های جامع نشانگرهای زیستی (بیومارکر) است. از آنجا که این دارو منحصراً برای تومورهای با جهش RAS و حذف MTAP موثر است، بیماران باید نقشه ژنتیکی تومور خود را مشخص کنند تا معلوم شود آیا واجد شرایط چنین درمان‌هایی هستند یا خیر.[5][8]

باید در نظر داشت که این داروها در مراحل پژوهشی هستند و خارج از چارچوب کارآزمایی‌های بالینی در دسترس قرار ندارند. هرچند بررسی روی ۲۲ بیمار امیدوارکننده است، اما این تعداد برای اثبات قطعی افزایش طول عمر یا سنجش کامل عوارض در جامعه بزرگ‌تر بیماران کافی نیست.[5][8]

شرکت‌های داروسازی دیگری نظیر بریستول مایرز اسکوئیب (Bristol Myers Squibb) و امژن (Amgen) نیز در حال تولید مهارکننده‌های PRMT5 برای تومورهای فاقد ژن MTAP هستند، که از اعتماد گسترده صنعت دارو به این مکانیسم حکایت دارد. با پیشرفت این تحقیقات، احتمالاً گزینه‌های هدفمند متعددی برای این گروه از بیماران در سال‌های پیش رو به بازار خواهد آمد.[2][7]

این کارآزمایی شامل گروه کوچکی از بیماران مبتلا به سرطان ریه نوع غیرسلول کوچک با همین جهش‌های ژنتیکی نیز بود. از میان پنج بیمار بررسی‌شده، تومورهای چهار نفر کوچک شد که نشان می‌دهد این استراتژی هدفمند ممکن است در سایر سرطان‌های دارای حذف MTAP نیز موثر واقع شود.[6][7]

با وجود انتشار این داده‌های بالینی قدرتمند، ارزش سهام تانگو تراپیوتیکس پس از کنگره ESMO بیش از ۱۵ درصد کاهش یافت. تحلیل‌گران بازار معتقدند این افت ناشی از نقد کردن سود سرمایه‌گذاران پس از رشدهای پیش از کنفرانس، و همچنین افت اندک آمار پاسخ‌دهی نسبت به گزارش اولیه ۹۲ درصدی بوده است.[3][8]

آزمون واقعی ترکیب ووپیمتوستات و داراکسونراسیب زمانی خواهد بود که کارآزمایی فاز ۳ با مشارکت هزاران بیمار آغاز شود. تا زمان انتشار نتایج آن مطالعات، جامعه پزشکی از نزدیک پیگیری خواهد کرد تا ببیند آیا پایداری این نتایج در طول زمان برای بیماران ادامه‌دار خواهد بود یا خیر.[5][6]