چگونه فعال‌سازی سلول‌های گلیال با افزایش فعالیت گیرنده NMDA در نخاع، درد مزمن را تداوم می‌بخشد

وقتی دستتان به یک اجاق داغ می‌خورد، درد ناشی از آن شاهکاری از کارایی بیولوژیکی است. رشته‌های عصبی سریع‌الانتقال A-delta فوراً یک سیگنال تند و تیز را به نخاع می‌فرستند، نخاع آن را به مغز مخابره می‌کند تا واکنش پس کشیدن دست را فعال کند، و به محض خنک شدن بافت، این سیستم هشدار خاموش می‌شود. این همان درد حاد (nociception) است: یک رویداد گذرا و مبتنی بر نورون که با رفع خطر پایان می‌یابد.

اما درد مزمن نوروپاتیک بر اساس معماری کاملاً متفاوتی عمل می‌کند. این درد نسخه طولانی‌مدتِ واکنش به اجاق داغ نیست، بلکه یک تغییر ساختاری در نخاع است که در آن، خود سیستم هشدار به بیماری تبدیل می‌شود. تفاوت حیاتی در عامل سلولی آن است: در حالی که درد حاد تقریباً منحصراً توسط نورون‌ها هدایت می‌شود، درد مزمن توسط سلول‌های گلیال تداوم می‌یابد؛ شبکه پشتیبان و ایمنی‌مانند سیستم عصبی مرکزی که نحوه پردازش سیگنال‌های درد را به طور بنیادین تغییر می‌دهد.

دهه‌ها، عصب‌شناسان سلول‌های گلیال (به‌ویژه میکروگلیال‌ها و آستروسیت‌ها) را صرفاً به چشم یک داربست می‌دیدند؛ خدمتکارانی منفعل که پشتیبانی ساختاری و متابولیک برای نورون‌های پیام‌رسان سیستم عصبی فراهم می‌کردند. این دیدگاه اکنون کاملاً رد شده است. بر اساس مقاله مروری سال ۲۰۲۲ در ژورنال Frontiers in Molecular Neuroscience: «در سیستم عصبی مرکزی، تعداد سلول‌های گلیال ۱۰ تا ۵۰ برابر نورون‌هاست و آستروسیت‌ها به تنهایی بیش از ۴۰ درصد از کل جمعیت گلیال را تشکیل می‌دهند.»

تصویربرداری‌های سلولی اخیر نشان می‌دهد که این سلول‌های فراوان، مشارکت‌کنندگانی فعال و تهاجمی در انتقال سیناپسی هستند. در شاخ پشتی نخاع، جایی که سیگنال‌های درد محیطی برای اولین بار به آنجا می‌رسند، گلیال‌ها به عنوان دروازه‌بانان حس عمل می‌کنند. هنگامی که اعصاب محیطی در اثر آسیب، بیماری یا استرس متابولیک صدمه می‌بینند، سیگنال‌های خطری ارسال می‌کنند که گلیال‌های اطراف را بیدار کرده و آن‌ها را از حالت استراحت به یک فنوتیپ واکنشی و پیش‌التهابی تبدیل می‌کند.[3]

این فعال‌سازی گلیال، پل بیولوژیکی بین یک آسیب موقت و یک وضعیت درد دائمی است. طبق تحقیقات منتشر شده در Biomedicines، این گذار با میکروگلیال‌ها، یعنی ماکروفاژهای مقیم نخاع، آغاز می‌شود. در عرض چند ساعت پس از آسیب عصبی، میکروگلیال‌ها سطوح بالای آدنوزین تری‌فسفات (ATP) و الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب را که از بافت صدمه‌دیده نشت می‌کنند، تشخیص می‌دهند.

آن‌ها با مهاجرت به سیناپس‌های شاخ پشتی و آزادسازی آبشاری از سیتوکین‌های پیش‌التهابی، از جمله اینترلوکین-۱ بتا (IL-1β)، فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-α) و فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) به این وضعیت واکنش نشان می‌دهند.[1]

ترشح BDNF توسط میکروگلیال‌ها نقطه عطفی در مزمن شدن درد است. در یک نخاع سالم، انتقال‌دهنده عصبی گاما-آمینو بوتیریک اسید (GABA) مانند یک ترمز عمل می‌کند، سیگنال‌های درد را مهار کرده و از هجوم آن‌ها به مغز جلوگیری می‌کند. BDNF این سیستم ترمز را از کار می‌اندازد.

این فاکتور به گیرنده‌های TrkB روی نورون‌های حسی ثانویه متصل می‌شود و آبشاری را آغاز می‌کند که باعث کاهش فعالیت یک انتقال‌دهنده حیاتی کلراید به نام KCC2 می‌شود. با تجمع کلراید در داخل نورون، شیب الکتریکی معکوس می‌شود. GABA که معمولاً سلول را هایپرپلاریزه و آرام می‌کند، ناگهان آن را دپلاریزه و تحریک می‌کند. به این ترتیب، سیگنال بازدارنده اصلی سیستم عصبی به یک سیگنال تحریک‌کننده تبدیل می‌شود.[1][4]

در حالی که میکروگلیال‌ها این طوفان التهاب عصبی را آغاز می‌کنند، آستروسیت‌ها مسئول تداوم آن هستند. آستروسیت‌ها فراوان‌ترین سلول‌های گلیال در سیستم عصبی مرکزی هستند و فاز واکنشی آن‌ها معمولاً پس از فعال‌سازی میکروگلیال‌ها رخ می‌دهد. مطالعه‌ای در Frontiers in Molecular Neuroscience به تفصیل توضیح می‌دهد که چگونه آستروسیت‌های واکنشی دستخوش تغییرات عمیق مورفولوژیکی و عملکردی می‌شوند؛ فرآیندی که آستروگلیوزیس نامیده می‌شود. آن‌ها پروتئین اسیدی فیبریلاری گلیال (GFAP) را افزایش داده و شبکه‌های متراکمی تشکیل می‌دهند که به طور فیزیکی به دور سیناپس‌های شاخ پشتی می‌پیچند.[3]

مخرب‌ترین پیامد آستروگلیوزیس، از دست رفتن قابلیت بافر کردن گلوتامات است. گلوتامات انتقال‌دهنده عصبی تحریکی اصلی در مسیر درد است. در شرایط عادی، آستروسیت‌ها با استفاده از انتقال‌دهنده‌های تخصصی، عمدتاً EAAT2، به سرعت گلوتامات اضافی را از شکاف سیناپسی پاک می‌کنند و از تحریک بیش از حد نورون‌ها جلوگیری می‌کنند.

با این حال، در حالت واکنشی، آستروسیت‌ها بیان EAAT2 را کاهش می‌دهند. نتیجه این امر، سرریز سمی گلوتامات است که در فضای خارج سلولی جمع شده و به طور مداوم نورون‌های پس‌سیناپسی را بمباران می‌کند و آن‌ها را در حالت دپلاریزاسیون بی‌وقفه نگه می‌دارد.[3][5]

این سیل گلوتامات مستقیماً گیرنده N-متیل-D-آسپارتات (NMDA) را هدف قرار می‌دهد که محور مولکولی درد مزمن است. گیرنده NMDA یک گیرنده تخصصی گلوتامات است که روی غشای پس‌سیناپسی نورون‌های شاخ پشتی قرار دارد. به طور معمول، این گیرنده توسط یک یون منیزیم مسدود شده و در طول سیگنال‌دهی معمول درد غیرفعال باقی می‌ماند. اما دپلاریزاسیون مداوم ناشی از سرریز گلوتامات آستروسیتی و ترشح BDNF میکروگلیالی، این درپوش منیزیمی را با فشار از کانال خارج می‌کند.[2][8]

به محض برداشته شدن سد منیزیمی، گیرنده NMDA باز می‌شود و اجازه می‌دهد هجوم عظیمی از یون‌های کلسیم وارد نورون شود. تحقیقات شرح داده شده در Cell Reports نشان می‌دهد که این سیل کلسیم مجموعه‌ای از کینازهای درون‌سلولی، از جمله پروتئین کیناز C (PKC) و پروتئین کینازهای فعال‌شده با میتوژن (MAPK) را فعال می‌کند.

یک مقاله مروری در سال ۲۰۱۰ توسط محققان دانشگاه میشیگان توضیح می‌دهد: «ورود کلسیم وابسته به NMDAR مجموعه‌ای از آبشارهای سیگنال‌دهی را آغاز می‌کند که شامل فعال‌سازی چندین پروتئین کیناز است.» آن‌ها خاطرنشان می‌کنند که این فعال‌سازی کیناز «هم باز ماندن کانال و هم دپلاریزاسیون غشا را طولانی می‌کند.» گیرنده مدت بیشتری باز می‌ماند، حتی به مقادیر ناچیز گلوتامات واکنش بیش از حد نشان می‌دهد و گیرنده‌های بیشتری را به غشای سلولی جذب می‌کند.[2][8]

این پدیده که به عنوان تقویت طولانی‌مدت (LTP) شناخته می‌شود، دقیقاً همان مکانیسم مولکولی است که مغز برای شکل‌دهی به خاطرات دائمی استفاده می‌کند. در زمینه نخاع، سیستم عصبی در واقع در حال «به خاطر سپردن» درد است. نورون‌های شاخ پشتی آن‌قدر حساس می‌شوند که آستانه فعال‌سازی آن‌ها به شدت افت می‌کند.

آن‌ها در پاسخ به محرک‌های عادی و غیرمضر شروع به شلیک می‌کنند؛ وضعیتی که به عنوان آلودینیا (Allodynia) شناخته می‌شود، جایی که تماس ملایم لباس با پوست مانند شعله‌ای سوزان احساس می‌شود. آن‌ها همچنین در پاسخ به محرک‌های نسبتاً دردناک، با شدت بیشتری شلیک می‌کنند که به صورت هایپرآلژزیا (Hyperalgesia) بروز می‌کند.[6][8]

تعامل بین میکروگلیال‌ها، آستروسیت‌ها و گیرنده‌های NMDA یک چرخه پیش‌خور و خودتداوم‌بخش ایجاد می‌کند که نخاع را در وضعیت حساس‌سازی مرکزی به دام می‌اندازد. گیرنده‌های فعال‌شده NMDA نورون‌ها را تحریک می‌کنند تا ATP و فراکتالکین بیشتری ترشح کنند، که این مواد به نوبه خود دوباره به میکروگلیال‌ها متصل شده و باعث ترشح بیشتر سیتوکین می‌شوند. میکروگلیال‌ها به تحریک آستروسیت‌ها ادامه می‌دهند و آستروسیت‌ها نیز سیناپس را از پاکسازی گلوتامات محروم می‌کنند. آسیب اولیه عصب محیطی ممکن است کاملاً بهبود یابد، اما مدارهای نخاع به طور دائمی بازنویسی شده‌اند.[1][7]

درک این گفتگوی متقابل گلیال-عصبی توضیح می‌دهد که چرا مسکن‌های سنتی اغلب برای بیماران مبتلا به درد مزمن نوروپاتیک کارساز نیستند. به عنوان مثال، مواد افیونی (اپیوئیدها) عمدتاً گیرنده‌های مو-اپیوئید روی نورون‌ها را هدف قرار می‌دهند تا انتقال سیگنال‌های درد را مسدود کنند. با این حال، اپیوئیدها به گیرنده Toll-like 4 (TLR4) روی میکروگلیال‌ها نیز متصل می‌شوند و به طور متناقضی سلول‌های گلیال را فعال کرده و باعث ترشح همان سیتوکین‌های پیش‌التهابی می‌شوند که حساس‌سازی مرکزی را هدایت می‌کنند.

مقاله مروری دانشگاه میشیگان تأکید کرد که میکروگلیال‌های فعال‌شده سنتز فاکتورهای التهابی را افزایش می‌دهند که مستقیماً فعال‌سازی میکروگلیال را به روش اتوکرین تقویت می‌کند. این فعال‌سازی گلیال به تحمل اپیوئید و هایپرآلژزیای ناشی از اپیوئید کمک می‌کند، جایی که دارو در نهایت دردی را که برای درمان آن تجویز شده بود، تشدید می‌کند.[8]

به طور مشابه، داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) مانند ایبوپروفن، آنزیم‌های سیکلواکسیژناز محیطی را هدف قرار می‌دهند اما کار چندانی برای عبور از سد خونی-مغزی یا تعدیل مسیرهای خاص التهاب عصبی که توسط گلیال‌های نخاعی سازماندهی می‌شوند، انجام نمی‌دهند. درک این موضوع که درد مزمن یک «گلیوپاتی» (آسیب‌شناسی سلول‌های گلیال) است، باعث تغییر پارادایم در نوروفارماکولوژی شده و توسعه داروها را از اهداف صرفاً عصبی به سمت سلول‌های پشتیبان و ایمنی‌مانند سیستم عصبی مرکزی هدایت کرده است.[6][9]

استراتژی‌های درمانی نوظهور اکنون بر متوقف کردن این آبشار فعال‌سازی گلیال پیش از آنکه بتواند گیرنده‌های NMDA را به طور دائمی افزایش دهد، تمرکز دارند. یک رویکرد شامل هدف قرار دادن گیرنده‌های پورینرژیک P2X4 روی میکروگلیال‌ها است که سیگنال‌های خطر اولیه ATP را تشخیص می‌دهند. محققان امیدوارند با مسدود کردن این گیرنده‌ها، از ترشح BDNF توسط میکروگلیال‌ها جلوگیری کرده و در نتیجه عملکرد بازدارنده GABA را در شاخ پشتی حفظ کنند.[1][4]

مسیر امیدوارکننده دیگر شامل بازیابی پاکسازی گلوتامات توسط آستروسیت‌ها است. عوامل دارویی که بیان انتقال‌دهنده EAAT2 را افزایش می‌دهند، از نظر تئوری می‌توانند گلوتامات اضافی را از شکاف سیناپسی پاک کنند و به سد منیزیمی اجازه دهند تا به گیرنده NMDA بازگردد و نورون‌های بیش‌فعال را آرام کند. اگرچه این درمان‌ها عمدتاً در مرحله پیش‌بالینی باقی مانده‌اند، اما نشان‌دهنده یک تغییر بنیادین از پنهان کردن درد به سمت معکوس کردن فعالانه تغییرات ساختاری ایجادکننده آن هستند.[3][5]

در نهایت، کشف نقش سلول‌های گلیال در درد مزمن، تجربه زیسته میلیون‌ها بیمار را تأیید می‌کند. دهه‌ها به افرادی که از شرایط نوروپاتیک بدون آسیب بافتی آشکار رنج می‌بردند، گفته می‌شد که درد آن‌ها روان‌تنی (سایکوسوماتیک) است. شواهد مولکولی خلاف این را ثابت می‌کند. درد در ذهن آن‌ها نیست؛ بلکه به طور فیزیکی در معماری تغییریافته نخاع آن‌ها رمزگذاری شده است و توسط یک مکانیسم دفاعی سلولی هدایت می‌شود که به سادگی فراموش کرده است چگونه خود را خاموش کند.[9]