کلید ژنتیکی جدید برای کنترل سلول‌درمانی با داروهای رایج سرکوب ایمنی

برای آنکه درمان‌های پیشرفته سلولی در بیماران مبتلا به بیماری‌های پیچیده ایمنی به ثمر بنشیند، باید یک شرط زیستی دشوار رعایت شود: سلول‌های دست‌ورزی‌شده باید از داروهایی که با هدف سرکوب سیستم ایمنی بیمار تجویز می‌شوند جان سالم به در ببرند. تا به امروز، تحقق این امر عملاً ناممکن بود، چرا که داروهای متداول سرکوب‌کننده، بی‌تفاویک میان سلول‌های مخرب و سلول‌های نجات‌بخش درمانی تمایز قائل نشده و همه را یکجا از بین می‌بردند.[1]

این مهار سراسری سبب شده بود هزاران بیمار از تحولات نوین دنیای سلول‌درمانی بی‌نصیب بمانند. برای نمونه، گیرندگان پیوند عضو که به سرطان‌های ثانویه مبتلا می‌شوند نمی‌توانستند با خیالی آسوده روش درمانی لنفوسیت‌های تی با گیرنده کایمریک آنتی‌ژن (CAR-T) را دریافت کنند؛ زیرا قطع موقت داروهای ضدپس‌زدگی پیوند، بافت پیوندی را به سرعت به نابودی می‌کشاند و پزشکان نیز ابزاری برای تفکیک این دو پاسخ ایمنی نداشتند.[1][4]

اکنون گروهی از پژوهشگران و پزشکان استرالیایی برای این بن‌بست بالینی چاره‌ای اندیشیده‌اند. نتایج این پژوهش که در نشریه Blood به چاپ رسیده نشان می‌دهد دانشمندان «مؤسسه تحقیقات پزشکی والتر و الیزا هال» به پلتفرم نوین ویرایش ژن دست یافته‌اند که سلول‌های درمانی را از آسیب داروهای خاص سرکوب‌کننده ایمنی در امان نگه می‌دارد.[1][2]

این روش به متخصصان انکولوژی و خون اجازه می‌دهد پس از تزریق سلول‌های دست‌ورزی‌شده به بدن بیمار، عملکرد آن‌ها را درست مانند یک پیچ تنظیم مهار کنند. محققان با تغییر تنها تک‌حروف رمز ژنتیکی (DNA)، لنفوسیت‌های T درمانی‌ای تولید کردند که نسبت به داروی متداول تاکرولیموس کاملاً بی‌اعتنا هستند، درحالی‌که همچنان حساسیت خود را نسبت به سیکلوسپورین، که دارویی هم‌خانواده است، حفظ می‌کنند.[4][5]

دکتر مایلز هورتون، پژوهشگر و یکی از نویسندگان ارشد این مقاله، می‌گوید: «ما با بهره‌گیری از مهندسی ژنتیک، مسیرهای زیستی این سلول‌ها را دوباره سیم‌کشی کردیم تا کادر درمان بتوانند از همان داروهای موجود در قفسه داروخانه‌های بیمارستانی به‌عنوان اهرم تنظیم استفاده کنند.» این شیوه متکی بر داروهایی است که متخصصان پیوند و سرطان‌شناسان روزانه برای بیماران نسخه می‌کنند.[1][4]

بازنویسی پاسخ زیستی سلول

این روش از سازوکار «پرایم ادیتینگ» (Prime Editing) چندگانه، که نسلی دقیق‌تر و بسیار پیشرفته‌تر از کریسپر (CRISPR) است، استفاده می‌کند. برخلاف روش‌های سنتی کریسپر که با شکستن هر دو رشته مارپیچ DNA احتمال آسیب‌های کروموزومی ناخواسته را بالا می‌برند، پرایم ادیتینگ مانند یک واژه‌پرداز دقیق مولکولی عمل کرده و تنها یک برش روی تک‌رشته ایجاد می‌کند و دنباله مورد نظر را مستقیماً در جایگاه می‌نشاند.[2][4]

این دقت بالا هنگام کار با لنفوسیت‌های T اهمیتی حیاتی دارد، زیرا برش‌های ژنتیکی ناخواسته ممکن است تکثیر مهارناپذیر سلول‌ها یا سرطان‌های ثانویه را در پی داشته باشد. محققان با همین روش، پروتئین درون‌سلولی مقصدِ داروی تاکرولیموس را اندکی تغییر دادند تا دارو دیگر قادر به شناسایی این سلول‌های مهندسی‌شده نباشد، بدون آنکه وظایف ایمنی معمول سلول خدشه‌دار شود.[1][5]

ظرافت علمی این کلید ژنتیکی در شیوه کارکرد متفاوت این دو داروی معمول در داخل سلول نهفته است. هر دوی این داروها، یعنی تاکرولیموس و سیکلوسپورین، در نهایت با متوقف کردن آنزیم کلیدی «کلسینورین» که پیش‌نیاز فعال‌سازی سیستم ایمنی است جلوی فعالیت لنفوسیت‌های T را می‌گیرند؛ با این تفاوت که برای رسیدن به این هدف نهایی و چسبیدن به آن، به پروتئین‌های واسطه کاملاً متفاوتی متکی هستند.[4]

تاکرولیموس برای عمل کردن نیازمند اتصال اولیه به پروتئین درون‌سلولی FKBP12 است، درحالی‌که داروی سیکلوسپورین به پروتئین دیگری به نام سایکلوفیلین می‌پیوندد. پژوهشگران با پرایم ادیتینگ، پروتئین اول را طوری ویرایش کردند که برای تاکرولیموس نامرئی شود. بدین ترتیب دارو بدون اینکه کارایی سلول درمانگر را مختل کند، به‌سادگی از کنار آن رد می‌شود.[1][4]

از آنجا که سایر پروتئین‌های سلول در این فرآیند ویرایشی دست‌نخورده باقی می‌مانند، داروی جایگزین، یعنی سیکلوسپورین، طبق معمول به وظیفه خود عمل می‌کند. همین موضوع ترمز اضطراری حیاتی را برای پزشکان فراهم می‌آورد: اگر سلول‌های T درمانی ناگهان فعالیتی خطرناک و بیش‌ازحد نشان دهند، تیم پزشکی می‌تواند سریعاً بیمار را روی سیکلوسپورین قرار دهد تا این سلول‌ها مهار شوند.[2][4]

این تعامل داروییِ دوگانه، چالش «پیوندگیری و ماندگاری» را در مبتلایان به نشانگان‌های وراثتیِ اختلال ایمنی برطرف می‌سازد. در این بیماران، زمانی که سلول‌های بنیادی خونسازِ اصلاح‌شده ژنتیکی تزریق می‌شوند، این سلول‌های تازه معمولاً توان رقابت و غلبه بر سلول‌های بیمار موجود در بدن فرد را ندارند؛ اما اکنون پزشکان می‌توانند کفه ترازو را به نفع سلول‌های درمانی سنگین کنند.[1][5]

رفع موانع و گلوگاه‌های توسعه دارویی

تیم معالج می‌تواند با تجویز تاکرولیموس، سلول‌های مخرب اولیه را سرکوب کند تا سلول‌های درمانی که نسبت به این دارو مقاوم شده‌اند تکثیر شوند و سکان سیستم ایمنی را در دست بگیرند. پس از آنکه سلول‌های سالم جای پای خود را محکم کردند، دوز تاکرولیموس را می‌توان بسته به نیاز بلندمدت بیمار کم یا متوقف کرد.[1][4]

تلاش‌های پیشین برای تعبیه کلیدهای کنترلی در سلول‌درمانی، عمدتاً بر افزودن مدارهای ژنتیکی بیگانه متمرکز بود که تنها با محرک‌های شیمیایی انحصاری و ناشناخته فعال می‌شدند. برای استفاده از چنین محرک‌هایی، باید یک داروی کاملاً جدید مراحل سه‌گانه کارآزمایی بالینی را از صفر طی می‌کرد که خود سال‌ها زمان و صدها میلیون دلار هزینه اضافی به همراه داشت.[1]

رویکرد جدید، این مانع بزرگ داروشناختی را از پیش پا برمی‌دارد. تاکرولیموس و سیکلوسپورین دهه‌هاست در سراسر دنیا تجویز می‌شوند و ایمنی، دوزبندی و تداخلات دارویی آن‌ها کاملاً شناخته‌شده است. بنابراین کادر درمان با یک مولکول ناشناخته سروکار ندارند و تنها باید مدیریت سلول‌های ویرایش‌شده را بر عهده بگیرند.[4][5]

پژوهشگران کارایی این پلتفرم را روی سلول‌های آزمایشگاهی به اثبات رساندند؛ آنان در آنِ واحد توانستند جهش‌های زمینه‌ساز بیماری را در سلول‌های T گرفته‌شده از افراد مبتلا به نقص شدید ایمنی اصلاح کنند و هم‌زمان جهش‌های مقاوم‌کننده به دارو را نیز در آن‌ها بکارند. ویرایش چندگانه بدون صدمه زدن به زنده‌مانی سلول‌ها این دو تغییر ژنتیکی را هم‌زمان به سرانجام رساند.[2][4]

افزایش بازه پذیرش و تنوع بیماران

در صورت تایید این روش در مطالعات بالینی انسانی، جامعه هدف و مشمولان درمان‌های سلولی پیشرفته رشد چشمگیری خواهد داشت. افزون بر گیرندگان پیوند عضو، افراد با بیماری‌های خودایمنی شدید که نیازمند سرکوب پیوسته ایمنی هستند و در عین حال به سلول‌درمانی هدفمند برای پاکسازی عفونت‌های ویروسی مزمن احتیاج دارند، می‌توانند به این روش امیدوار باشند.[1][3]

این دستاورد همچنین می‌تواند پاسخی نویدبخش برای مسئله «فرسودگی سلولی» در درمان تومورهای توپر باشد. با چرخش و تعویض به‌موقع میان داروهای مهارکننده ایمنی، سرطان‌شناسان ممکن است بتوانند به سلول‌های دست‌ورزی‌شده فرصت استراحت کوتاهی بدهند تا پیش از تحلیل رفتن توانشان، بتوانند توده توموری بزرگ را ریشه‌کن کنند.[1][5]

با وجود این نتایج نویدبخش در فضای آزمایشگاهی، ارتقای این روش به یک فرآیند تولید صنعتی و گسترده بالینی همچنان چالش بزرگی است. پرایم ادیتینگ عملیاتی پیچیده در سطح مولکولی است و دستیابی به بازدهی بالا هنگام ویرایش هم‌زمان میلیاردها لنفوسیت T بیمار در تأسیسات استریل داروسازی، فرسنگ‌ها با ویرایش نمونه‌های کوچک آزمایشگاهی فاصله دارد.[1]

تبعات مالی این پلتفرم برای نظام‌های سلامت نیز بسیار چشمگیر است. درمان‌های سلولی امروزی معمولاً صدها هزار دلار به ازای هر بار تزریق هزینه روی دست بیمار و بیمه می‌گذارند و مدیریت عوارض حاد ایمنی پس از آن نیز این هزینه‌ها را دوچندان می‌کند. داشتن یک پیچ تنظیم دارویی مطمئن می‌تواند این بستری‌های پرهزینه در بخش مراقبت‌های ویژه را به میزان قابل توجهی کاهش دهد.[4]

علاوه بر این، به‌کارگیری داروهای ژنریک و قدیمی همچون تاکرولیموس برای مهار این درمان‌های فوق‌پیشرفته، مانع از افزایش بیشتر هزینه‌های گزاف درمان می‌شود. بدین ترتیب اهرم کنترل دارویی در تمام مراکز درمانی دنیا به شکلی دردسترس و ارزان باقی می‌ماند.[1][4]

تیم تحقیقاتی اکنون در حال بهینه‌سازی شیوه‌های فرآوری و کشت سلول‌ها برای دستیابی به حجم مورد نیاز جهت مصرف انسانی است. فازهای نخست کارآزمایی بالینی احتمالاً روی گروه‌های کوچکی از بیماران مبتلا به نقص‌های ایمنی نادر و کشنده اجرا خواهد شد؛ بیمارانی که گزینه‌های درمانی معمول را به پایان رسانده‌اند و حیاتشان به مهار دائمی دارویی وابسته است.[1][5]