درمان با سلول‌های تی CAR در یک مطالعه مهم، آرتریت روماتوئید شدید را با موفقیت معکوس می‌کند

برای هر کسی که با آرتریت روماتوئید شدید زندگی می‌کند، مسیر درمان اغلب شبیه یک چرخه بی‌پایان آزمون و خطا است. بیماران داروهای ضدالتهاب، استروئیدها و داروهای بیولوژیک پیشرفته را امتحان می‌کنند، به این امید که ترکیبی پیدا کنند که تخریب دردناک مفاصل آن‌ها را کُند کند، بدون اینکه عوارض جانبی غیرقابل تحملی ایجاد کند. فرض اساسی همیشه این بوده است که این بیماری یک همراه مادام‌العمر است که باید مدیریت شود، نه اینکه درمان شود. اکنون، یک کارآزمایی بالینی پیشگامانه این واقعیت را به چالش می‌کشد و نشان می‌دهد که یک تزریق یک‌باره و شخصی‌سازی‌شده می‌تواند یک بازنشانی دائمی برای سیستم ایمنی ارائه دهد.[3]

در یک مطالعه مهم فاز ۱ که این هفته در مجله Nature Medicine منتشر شد، محققان از Charité – Universitätsmedizin Berlin و مرکز تحقیقات روماتولوژی آلمان (DRFZ) موفقیت بی‌سابقه‌ای را در استفاده از درمان سلول‌های تی CAR برای درمان بیماری خودایمنی شدید گزارش کردند. این کارآزمایی بر روی شش بیمار مبتلا به آرتریت روماتوئید مقاوم به درمان متمرکز بود—افرادی که قبلاً تا هشت درمان هدفمند مختلف را بدون تسکین امتحان کرده بودند. پس از تنها یک تزریق از سلول‌های ایمنی اصلاح‌شده ژنتیکی خودشان، هر شش بیمار کاهش چشمگیری در فعالیت بیماری تجربه کردند.[1]

برجسته‌ترین نتیجه کارآزمایی COMPARE، عمق و پایداری پاسخ به درمان است. تا پایان دوره مشاهده، که تا یک سال به طول انجامید، سه نفر از شش بیمار به بهبودی پایدار دست یافتند. نکته حیاتی این است که آن‌ها توانستند مصرف تمام داروهای آرتریت روماتوئید خود را به طور کامل متوقف کنند. برای بیمارانی که به رژیم‌های روزانه یا هفتگی داروهای سرکوب‌کننده سیستم ایمنی عادت دارند، دستیابی به وضعیت بدون دارو و بدون علامت، یک تغییر الگو در مراقبت از بیماری‌های خودایمنی محسوب می‌شود.[1][2]

برای درک اینکه چرا این روش تا این حد انقلابی است، مفید است نگاهی به نحوه عملکرد آرتریت روماتوئید بیندازیم. این بیماری توسط یک سیستم ایمنی ناکارآمد هدایت می‌شود، به ویژه سلول‌های B «حافظه» سرکش که به اشتباه آنتی‌بادی‌هایی علیه بافت مفاصل خود بدن تولید می‌کنند. درمان‌های سنتی با سرکوب گسترده سیستم ایمنی برای کاهش التهاب عمل می‌کنند، که بیماران را در برابر عفونت‌ها آسیب‌پذیر می‌سازد و به ندرت علت اصلی را از بین می‌برد. درمان سلول‌های تی CAR، که در ابتدا برای شکار سرطان‌های خون توسعه یافته بود، رویکرد بسیار دقیق‌تری را در پیش می‌گیرد.[3]

این فرآیند با استخراج سلول‌های تی خود بیمار—«سربازان» سیستم ایمنی—از خون او آغاز می‌شود. در یک آزمایشگاه تخصصی، این سلول‌ها از نظر ژنتیکی مهندسی می‌شوند تا یک گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) را بیان کنند که برای جستجوی یک هدف خاص طراحی شده است. برای این کارآزمایی، هدف CD19 بود، پروتئینی که روی سطح سلول‌های B سرکش مسئول حمله خودایمنی یافت می‌شود. هنگامی که سلول‌های تی اصلاح‌شده دوباره به بیمار تزریق می‌شوند، مانند موشک‌های هدایت‌شونده عمل می‌کنند و سلول‌های B عامل بیماری را شکار کرده و از بین می‌برند.[2]

با حذف موقت سلول‌های B مثبت CD19، این درمان عملاً سیستم ایمنی را مجبور به بازنشانی می‌کند. هنگامی که سلول‌های B در نهایت دوباره تولید می‌شوند، بدون «حافظه» پاتولوژیکی که آرتریت روماتوئید را هدایت می‌کرد، باز می‌گردند. محققان این را به عنوان یک بازنشانی ایمونولوژیک توصیف می‌کنند. بدن حمله به مفاصل خود را متوقف می‌کند و چرخه التهاب مزمن شکسته می‌شود و به بافت‌ها اجازه می‌دهد تا شروع به بهبودی کنند.[2]

ایمنی همیشه یک نگرانی اصلی است، به ویژه هنگامی که درمان‌های قدرتمند سرطان برای شرایط غیرکشنده تطبیق داده می‌شوند. شناخته شده است که درمان سلول‌های تی CAR می‌تواند سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS)—یک پاسخ التهابی سیستمیک—و عوارض جانبی عصبی بالقوه ایجاد کند. با این حال، نتایج کارآزمایی فاز ۱ بسیار دلگرم‌کننده بود. در حالی که هر شش بیمار درجاتی از CRS را تجربه کردند، این رویدادها به شدت خفیف یا متوسط محدود بودند و به راحتی مدیریت شدند. هیچ سمیت عصبی شدید یا عارضه جانبی غیرمنتظره‌ای گزارش نشد، که راه را برای آزمایش‌های گسترده‌تر هموار می‌کند.[1]

با وجود موفقیت چشمگیر این کارآزمایی اولیه، متخصصان روماتولوژی دیدگاهی سنجیده را توصیه می‌کنند. این درمان هنوز آزمایشی است و پایداری بلندمدت بازنشانی سیستم ایمنی همچنان در حال بررسی است. در یک بیمار، فعالیت بیماری پس از یک دوره بهبودی اولیه، در نهایت بازگشت، که نشان می‌دهد این درمان ممکن است برای همه یک درمان دائمی نباشد. علاوه بر این، فرآیند تولید شخصی‌سازی‌شده، درمان سلول‌های تی CAR را به طور استثنایی گران و از نظر لجستیکی پیچیده می‌کند، به این معنی که احتمالاً در کوتاه‌مدت برای شدیدترین موارد مقاوم به درمان رزرو خواهد شد.[2]

گام بعدی یک کارآزمایی فاز ۲ بزرگتر است که رویکرد سلول‌های تی CAR را مستقیماً با داروهای موجود تخلیه‌کننده سلول‌های B مقایسه خواهد کرد. هدف محققان این است که به طور قطعی ثابت کنند که این درمان سلولی یک بازنشانی عمیق‌تر و طولانی‌مدت‌تر نسبت به داروهای سنتی ارائه می‌دهد. اگر این نتایج در جمعیت‌های بزرگتر نیز تأیید شوند، پیامدهای آن فراتر از آرتریت روماتوئید خواهد بود. همین استراتژی هدف‌گیری CD19 در حال حاضر در کارآزمایی‌های اولیه برای لوپوس، اسکلروز سیستمیک و سایر شرایط خودایمنی ویرانگر نویدبخش بوده است.[2]

برای میلیون‌ها نفری که با واقعیت‌های روزمره بیماری خودایمنی دست و پنجه نرم می‌کنند، این تحقیق دلیلی ملموس برای امیدواری ارائه می‌دهد. در حالی که درمان سلول‌های تی CAR فردا جایگزین درمان‌های استاندارد نخواهد شد، اما ثابت می‌کند که برنامه‌ریزی معیوب سیستم ایمنی می‌تواند با موفقیت بازنویسی شود. جامعه پزشکی دیگر فقط به دنبال راه‌های بهتر برای سرکوب علائم نیست؛ آن‌ها فعالانه در حال توسعه ابزارهایی هستند تا بیماری را از منبع آن خاموش کنند.[3]