مهارکنندههای PDE5 چگونه با مسدود کردن تخریب آنزیم‌ها، آرامش عضلات صاف را حفظ میکنند؟
داروهایی مانند سیلدنافیل و تادالافیل با اتصال به آنزیم PDE5، از تجزیه مولکول cGMP جلوگیری کرده و به رگهای خونی اجازه میدهند تا گشاد بمانند. این مداخله بیوشیمیایی با هدف قرار دادن مسیر سلولی خاصی که جریان خون را کنترل می‌کند، درمان اختلال نعوظ را متحول کرد.
به قلم الهام شاهرخی
این خبر را به اشتراک بگذارید
به‌طور خلاصه
- مهارکنندههای PDE5 مستقیماً نعوظ ایجاد نمیکنند؛ بلکه از تجزیه یک مولکول پیام‌رسان حیاتی به نام cGMP جلوگیری میکنند.
- برای آزادسازی نیتریک اکسید که چرخه تولید cGMP را آغاز می‌کند، تحریک جنسی ضروری است.
- این داروها با مسدود کردن آنزیم PDE5، باعث تجمع cGMP شده و آرامش عضلات صاف و جریان خون را حفظ میکنند.
در سال ۱۹۸۹، محققان در مرکز فایزر در ساندویچ کنت، در حال بررسی ظروف پتری حاوی بافت عضله صاف بودند، با این امید که ترکیب جدیدی به نام UK-92,480 بتواند رگهای خونی اطراف قلب را شل کرده و آنژین را درمان کند.
این دارو در رسیدن به هدف اولیه خود در کارآزمایی‌های فاز یک در سال ۱۹۹۱ شکست خورد و تنها اثرات جزئی بر جریان خون قلب نشان داد. اما داوطلبان مرد در کلینیکی در ولز یک عارضه جانبی غیرمنتظره را گزارش کردند: نعوظ‌های طولانی و قابل‌توجه. محققان به‌طور تصادفی کشف کرده بودند که چگونه می‌توان یک مسیر آنزیمی خاص را که جریان خون به لگن را کنترل می‌کند، دستکاری کرد.[3]
برای درک آنچه فایزر کشف کرد، باید به واکنش زنجیره‌ای سلولی که باعث نعوظ می‌شود نگاهی بیندازیم. هنگامی که یک مرد از نظر جنسی تحریک می‌شود، پایانه‌های عصبی در لگن، نیتریک اکسید را در جسم غاری (بافت اسفنجی آلت تناسلی) آزاد میکنند. دستورالعمل سال ۲۰۱۸ انجمن اورولوژی آمریکا خاطرنشان می‌کند: «نیتریک اکسید انتقال‌دهنده عصبی اولیه است که واسطه نعوظ آلت تناسلی است.» این گاز در سلول‌های عضله صاف پخش می‌شود و آنزیمی به نام گوانیلات سیکلاز را فعال می‌کند.
گوانیلات سیکلاز مانند یک کارخانه سلولی عمل می‌کند و مولکولی به نام GTP را به گوانوزین مونوفسفات حلقوی یا cGMP تبدیل می‌کند. این همان پیام‌رسان حیاتی است. با افزایش سطح cGMP، آبشاری آغاز می‌شود که یون‌های کلسیم را از سلول‌های عضله صاف خارج می‌کند. بدون کلسیم، فیبرهای عضلانی نمی‌توانند منقبض شوند. آنها شل میشوند و به شریان‌ها اجازه میدهند گشاد شوند و خون به داخل هجوم بیاورد؛ در نتیجه بافت منبسط شده و وریدهایی که معمولاً خون را تخلیه میکنند، فشرده میشوند.[1]
بدن نمی‌تواند رگهای خونی را برای همیشه گشاد نگه دارد. برای معکوس کردن این روند، آنزیمی به نام فسفودی‌استراز نوع ۵ (PDE5) به عنوان یک پاک‌کننده شیمیایی عمل می‌کند. محققان در مجله فارماکولوژی بریتانیا می‌نویسند: «PDE5 به میزان زیادی در جسم غاری بیان می‌شود و cGMP را به یک شکل غیرفعال تجزیه می‌کند.» با تجزیه cGMP، آنزیم PDE5 به کلسیم اجازه می‌دهد تا دوباره وارد سلول‌های عضلانی شود، که این امر باعث انقباض آنها و پایان یافتن نعوظ می‌شود.[3]
این دقیقاً همان جایی است که داروهایی مانند سیلدنافیل، تادالافیل و واردنافیل وارد عمل میشوند. آنها به خودی خود نعوظ ایجاد نمیکنند؛ بلکه مهارکنندههای رقابتی آنزیم PDE5 هستند. از آنجا که ساختار مولکولی آنها بسیار شبیه به cGMP است، به محل فعال آنزیم PDE5 متصل شده و عملاً آن را مسدود میکنند. با خنثی شدن PDE5، مولکول‌های cGMP که در اثر تحریک جنسی تولید شده‌اند، بسیار بیشتر از حالت طبیعی تجمع می‌یابند و آرامش عضله صاف را طولانی‌تر میکنند.[1][4]
یک مرور سیستماتیک که در سالنامه طب داخلی منتشر شد، ۱۳۰ کارآزمایی را تجزیه و تحلیل کرد و نشان داد که این مهارکننده‌ها عملکرد نعوظ را در ۶۰ تا ۸۰ درصد از مردان (بسته به علت زمینه‌ای اختلال آنها) بهبود می‌بخشند. با این حال، از آنجا که این داروها برای اثرگذاری به آزادسازی اولیه نیتریک اکسید نیاز دارند، بدون تحریک جنسی یا در بیمارانی با آسیب عصبی شدید (مانند کسانی که تحت عمل جراحی برداشتن کامل پروستات بدون تکنیک‌های حفظ عصب قرار گرفته‌اند) بی‌اثر هستند.[2]
اگرچه مکانیسم عمل در سراسر این دسته دارویی یکسان است، اما فارماکوکینتیک آنها تفاوت چشمگیری دارد. سیلدنافیل و واردنافیل نیمه‌عمری حدود ۴ ساعت دارند که آنها را برای استفاده در صورت نیاز مناسب می‌کند. تادالافیل به دلیل ساختار مولکولی متفاوت، نیمه‌عمری برابر با ۱۷٫۵ ساعت دارد. این اثر طولانی‌مدت، امکان مصرف روزانه با دوز پایین را فراهم می‌کند که سازمان غذا و داروی آمریکا آن را در سال ۲۰۰۸ تایید کرد و پارادایم درمان را از دوزهای برنامه‌ریزی‌شده به آمادگی مداوم تغییر داد.[4]
ویژگی این داروها کاملاً اختصاصی نیست. در حالی که آنها PDE5 را هدف قرار میدهند، می‌توانند با سایر آنزیم‌های فسفودی‌استراز نیز واکنش متقاطع نشان دهند. سیلدنافیل به طور خفیف PDE6 (آنزیمی که در شبکیه چشم یافت می‌شود) را مهار می‌کند، که توضیح می‌دهد چرا برخی از مصرف‌کنندگان هاله آبی‌رنگ موقتی را در بینایی خود گزارش میدهند.
تادالافیل با PDE11 که در عضلات اسکلتی وجود دارد واکنش نشان می‌دهد و گاهی باعث کمردرد می‌شود. بررسی مجله اورولوژی عربی نتیجه‌گیری می‌کند: «درک تمایل این گیرنده‌ها به پزشکان اجازه می‌دهد تا درمان را با مشخصات تحمل‌پذیری خاص بیمار تنظیم کنند.»[4]
کشف مهارکنندههای PDE5، اختلال نعوظ را از یک مشکل روانی یا جراحی به یک وضعیت بیوشیمیایی قابل مدیریت تبدیل کرد. مرز بعدی در این زمینه شامل یافتن راه‌هایی برای بازیابی عملکرد طبیعی اندوتلیال است که در وهله اول نیتریک اکسید تولید می‌کند، نه اینکه صرفاً آنزیمی را که پیام‌رسان پایین‌دستی آن را تجزیه می‌کند، مسدود کنیم. تا زمانی که این درمان‌های بازسازی‌کننده به بلوغ برسند، دستکاری مسیر تجزیه cGMP همچنان قطعی‌ترین مداخله پزشکی باقی می‌ماند.[5]
اصطلاحات کلیدی
- cGMP
- گوانوزین مونوفسفات حلقوی، یک مولکول پیام‌رسان که به سلول‌های عضله صاف سیگنال می‌دهد تا شل شوند.
- PDE5
- فسفودی‌استراز نوع ۵، آنزیمی که مسئول تجزیه cGMP و پایان دادن به آرامش عضله صاف است.
- نیتریک اکسید
- گازی که توسط پایانه‌های عصبی آزاد می‌شود و تولید cGMP را در بافت عضله صاف آغاز می‌کند.
- عضله صاف
- عضله غیرارادی که در دیواره رگهای خونی و اندام‌ها یافت می‌شود و انقباض و انبساط آنها را کنترل می‌کند.
پرسش‌های متداول
آیا مهارکنندههای PDE5 به طور خودکار باعث نعوظ میشوند؟
خیر. آنها برای اثرگذاری به تحریک جنسی نیاز دارند. این داروها تنها از تجزیه cGMP جلوگیری میکنند؛ آنها نیتریک اکسید اولیهای را که برای شروع فرآیند لازم است، تولید نمیکنند.
چرا برخی از این داروها باعث تغییرات بینایی میشوند؟
برخی از مهارکنندههای PDE5، به ویژه سیلدنافیل، واکنش متقاطع خفیفی با PDE6 (آنزیمی که در شبکیه چشم قرار دارد) نشان میدهند که میتواند به طور موقت درک رنگ را تغییر دهد.
چرا نمیتوان این داروها را با نیتراتها مصرف کرد؟
نیتراتها (که برای درد قفسه سینه استفاده میشوند) بدن را غرق در نیتریک اکسید کرده و مقادیر عظیمی از cGMP تولید میکنند. اگر یک مهارکننده PDE5 نیز همزمان از تجزیه cGMP جلوگیری کند، رگهای خونی بیش از حد گشاد میشوند که این امر باعث افت فشار خون بالقوه کشندهای خواهد شد.
بررسی عمیق دیدگاه‌ها
اورولوژیست‌های بالینی
بر کاربرد عملی این داروها تمرکز دارند و بر انتخاب بیمار، استراتژی‌های دوز مصرفی و مدیریت عوارض جانبی تاکید میکنند.
برای پزشکان بالینی، انتخاب یک مهارکننده PDE5 به ندرت به اثربخشی آن مربوط می‌شود، زیرا همه این داروها در جمعیت‌های گسترده عملکرد مشابهی دارند. در عوض، اورولوژیست‌ها داروها را بر اساس سبک زندگی بیمار و تحمل عوارض جانبی انتخاب میکنند. بیماری که با یک دارو دچار سوءهاضمه می‌شود، ممکن است به دلیل تفاوت‌های جزئی در ساختار مولکولی، داروی دیگری را کاملاً تحمل کند. علاوه بر این، اورولوژیست‌ها باید بیماران را از نظر خطرات قلبی عروقی به دقت غربالگری کنند تا مطمئن شوند داروهای نیتراتی مصرف نمیکنند که ترکیب آنها با مهارکننده PDE5 بتواند باعث بحران افت فشار خون شدید شود.
محققان فارماکولوژی
تمایلات اتصال مولکولی، انتخاب‌پذیری آنزیم و پروفایل‌های فارماکوکینتیک مهارکنندههای مختلف PDE5 را بررسی میکنند.
فارماکولوژیست‌ها مهارکنندههای PDE5 را از دریچه انتخاب‌پذیری آنزیم می‌بینند. بدن انسان حداقل ۱۱ خانواده مختلف از آنزیم‌های فسفودی‌استراز را در خود جای داده است. هدف از طراحی دارو، به حداکثر رساندن اتصال به PDE5 در عین به حداقل رساندن تعامل با سایر آنزیم‌هاست. محققان به طور مداوم مطالعه میکنند که چگونه تغییرات جزئی در داربست مولکولی دارو میتواند واکنش متقاطع با PDE6 در چشم یا PDE11 در عضله را کاهش دهد، با این هدف که نسل بعدی مهارکننده‌ها را با ویژگی‌های تقریباً بی‌نقص و بدون اثرات خارج از هدف مهندسی کنند.
بازرسان پزشکی مبتنی بر شواهد
داده‌های کلی اثربخشی و ایمنی بالینی را در صدها کارآزمایی ارزیابی میکنند تا دستورالعمل‌های درمانی قطعی را تدوین کنند.
بازرسانی که دهه‌ها داده‌های کارآزمایی را تجزیه و تحلیل میکنند، تاکید دارند که اگرچه مهارکنندههای PDE5 برای جمعیت عمومی بسیار موثر هستند، اما میزان موفقیت آنها در گروه‌های خاص به میزان قابل‌توجهی کاهش می‌یابد. مردان مبتلا به دیابت شدید یا کسانی که در حال بهبودی از جراحی پروستات بدون حفظ عصب هستند، اغلب مزایای کمتری می‌بینند زیرا بدن آنها نمی‌تواند نیتریک اکسید اولیه مورد نیاز برای شروع مسیر cGMP را تولید کند. برای این بازرسان شواهد، داده‌ها به وضوح محدودیت‌های بیولوژیکی مسدود کردن صرف یک آنزیم را در زمانی که سیگنال‌دهی بالادستی اساساً مختل شده است، مشخص می‌کند.
- اورولوژیست‌های بالینی
- بر کاربرد عملی این داروها تمرکز دارند و بر انتخاب بیمار، استراتژی‌های دوز مصرفی و مدیریت عوارض جانبی تاکید میکنند.
- محققان فارماکولوژی
- تمایلات اتصال مولکولی، انتخاب‌پذیری آنزیم و پروفایل‌های فارماکوکینتیک مهارکنندههای مختلف PDE5 را بررسی میکنند.
- بازرسان پزشکی مبتنی بر شواهد
- داده‌های کلی اثربخشی و ایمنی بالینی را در صدها کارآزمایی ارزیابی میکنند تا دستورالعمل‌های درمانی قطعی را تدوین کنند.
دیدگاه‌هایی که این گزارش پوشش نداده
- درمانگران روان‌شناختی
منابع
پوشش منابع
5 منبع
3 دیدگاه شناسایی‌شده
- [1]StatPearlsبازرسان پزشکی مبتنی بر شواهد
PDE5 Inhibitors - StatPearls - NCBI Bookshelf
مطالعه در StatPearls → - [2]Annals of Internal Medicineبازرسان پزشکی مبتنی بر شواهد
Oral Phosphodiesterase-5 Inhibitors and Hormonal Treatments for Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-analysis
مطالعه در Annals of Internal Medicine → - [3]British Journal of Pharmacologyمحققان فارماکولوژی
PDE5 inhibitors – pharmacology and clinical applications 20 years after sildenafil discovery
مطالعه در British Journal of Pharmacology → - [4]Arab Journal of Urologyمحققان فارماکولوژی
Phosphodiesterase type 5 inhibitors for treating erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: A comprehensive review
مطالعه در Arab Journal of Urology → - [5]تیم سردبیری کوهستان
تحلیل تیم سردبیری کوهستان
مطالعه در تیم سردبیری کوهستان →
بیشتر در سلامت
مشاهده همه →پیشگیری از بارداری
سازمان جهانی بهداشت استانداردهای جدیدی برای داروهای ضدبارداری مردانه تعیین کرد؛ پیشرفت به فاز دوم کارآزمایی‌ها
2 منبع
سرطان پروستات
افزایش چشمگیر استفاده از ام‌آرآی پیش از نمونه‌برداری پروستات؛ یک سوم مردان همچنان محرومند
3 منبع
ساعت‌های بیولوژیکی
ساعت‌های بیولوژیکی مختص جنسیت، تفاوت‌های اساسی در روند پیری مردان را آشکار کردند
3 منبع
نشانگرهای زیستی
کشف جدید: از دست رفتن کروموزوم Y در بافت‌های مردان میتواند نشانه زودهنگام سرطان باشد
3 منبع
نظرات
هر زاویه. هر روز.
اخبار سلامت با پوشش کامل منابع و تحلیل دیدگاه‌ها، هر روز و رایگان.