فاز یک، دو، سه و چهار: چهار معیاری که ایمنی، اثربخشی و تایید دارو را تعیین می‌کنند

یک دارو با عبور از چهار آزمون آماریِ فزاینده، تاییدیه نهادهای نظارتی را دریافت می‌کند: فاز یک ایمنی اولیه را در ده‌ها نفر اثبات می‌کند، فاز دو اثربخشی را در صدها نفر می‌سنجد، فاز سه مزیت دارو را در مقایسه با دارونما در هزاران نفر تایید می‌کند و فاز چهار به طور نامحدود خطرات نادر را در جمعیت عمومی پایش می‌کند. این گسترش مرحله‌به‌مرحله صرفاً یک مانع بوروکراتیک نیست؛ بلکه یک ضرورت ریاضی است که از محدودیت‌های اندازه نمونه نشأت می‌گیرد. پیش از آنکه یک ترکیب شیمیایی بتواند در داروخانه تجویز شود، پژوهشگران باید ثابت کنند که مزایای درمانی آن بر خطرات فیزیولوژیکش می‌چربد؛ محاسبه‌ای که نیازمند قرار دادن جمعیت‌های به مراتب بزرگ‌تری در معرض این مولکول است.[7]

معماری پژوهش‌های بالینی به گونه‌ای طراحی شده است که خطر برای انسان را به حداقل و گردآوری داده‌ها را به حداکثر برساند. بر اساس چارچوب سال ۲۰۲۰ سازمان جهانی بهداشت (WHO)، «کارآزمایی‌های بالینی نوعی پژوهش هستند که آزمایش‌ها و درمان‌های جدید را مطالعه کرده و اثرات آن‌ها را بر پیامدهای سلامت انسان ارزیابی می‌کنند.» این ارزیابی در آزمایشگاه آغاز می‌شود، اما مدل‌های آزمایشگاهی (in vitro) و حیوانی تنها تا حد مشخصی می‌توانند واکنش‌های انسانی را پیش‌بینی کنند.[1]

گذار به آزمایش‌های انسانی با فاز یک آغاز می‌شود که تماماً بر ایمنی و فارماکوکینتیک (نحوه جذب، متابولیسم و دفع دارو توسط بدن) متمرکز است. سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) در دستورالعمل سال ۲۰۱۸ خود خاطرنشان می‌کند که این کارآزمایی‌های اولیه معمولاً شامل ۲۰ تا ۱۰۰ داوطلب سالم یا افراد مبتلا به بیماری است. معیار اصلی در اینجا این نیست که آیا دارو بیماری را درمان می‌کند یا خیر، بلکه شناسایی حداکثر دوز قابل‌تحمل پیش از بروز سمیتِ غیرقابل‌قبول است.[3]

از آنجا که اندازه نمونه در فاز یک بسیار کوچک است، قدرت آماری تنها به شناسایی شایع‌ترین و حادترین عوارض جانبی محدود می‌شود. سازمان غذا و دارو گزارش می‌دهد که تقریباً ۷۰ درصد از داروهای آزمایشی از این آستانه ایمنی اولیه عبور می‌کنند. داروهایی که در این مرحله شکست می‌خورند، معمولاً به این دلیل است که باعث سمیت شدید کبدی، اختلالات قلبی-عروقی یا سایر عوارض جانبی فوری می‌شوند که در مدل‌های حیوانی آشکار نبوده‌اند.[3]

داروهایی که فاز یک را با موفقیت پشت سر می‌گذارند، وارد فاز دو می‌شوند؛ جایی که معیار از ایمنیِ صِرف به اثربخشی اولیه تغییر می‌کند. این فاز، گروه مورد مطالعه را به چند صد بیمار گسترش می‌دهد که واقعاً به بیماری یا عارضه‌ای مبتلا هستند که دارو برای درمان آن در نظر گرفته شده است. در اینجا، پژوهشگران به دنبال یک سیگنال بیولوژیکی هستند که نشان دهد مداخله درمانی کارآمد است، در حالی که همزمان به نظارت بر عوارض جانبی کوتاه‌مدت ادامه می‌دهند.[2][3]

فاز دو از نظر تاریخی کشنده‌ترین مرحله برای داروهای آزمایشی است. سازمان غذا و دارو تخمین می‌زند که تنها ۳۳ درصد داروها با موفقیت از این فاز عبور می‌کنند. این نرخ بالای ریزش به این دلیل رخ می‌دهد که مولکولی که در داوطلبان سالم کاملاً ایمن است، ممکن است در تغییر مسیر بیماری در بیماران واقعی کاملاً بی‌اثر باشد. این فاز، دوز بهینه‌ای را تعیین می‌کند که بین اثربخشی و تحمل‌پذیری تعادل ایجاد کرده و پارامترهای لازم برای آزمایش‌های قطعیِ بعدی را تنظیم می‌کند.[3]

آزمون قطعی همان فاز سه است؛ یک کارآزمایی در مقیاس بزرگ، تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما. ثبت‌نام در این مرحله به شدت افزایش می‌یابد و معمولاً به ۳۰۰ تا ۳۰۰۰ بیمار در چندین مرکز بالینی و اغلب در چندین کشور نیاز دارد. آژانس دارویی دانمارک تاکید می‌کند که کارآزمایی‌های فاز سه برای تایید اثربخشی دارو، نظارت بر عوارض جانبی و مقایسه آن با درمان‌های رایج طراحی شده‌اند.[3][6]

در یک کارآزمایی فاز سه، نه بیماران و نه پزشکانِ تجویزکننده نمی‌دانند چه کسی داروی آزمایشی را دریافت می‌کند و چه کسی دارونما یا درمان استاندارد را می‌گیرد. این معماری دوسوکور، سوگیری در مشاهده را از بین می‌برد. نقطه پایانی اولیه، یک پیامد بالینی از پیش‌تعریف‌شده است (مانند کوچک شدن تومور، کاهش فشار خون یا رفع علائم) که در مقایسه با گروه کنترل و با معناداری آماریِ دقیق اندازه‌گیری می‌شود.[1][2]

بار مالی و لجستیکی فاز سه بسیار عظیم است و اغلب صدها میلیون دلار هزینه در بر دارد و بین یک تا چهار سال طول می‌کشد. با وجود آمادگی‌های گسترده، سازمان غذا و دارو خاطرنشان می‌کند که تنها ۲۵ تا ۳۰ درصد از داروهایی که وارد فاز سه می‌شوند، آن را با موفقیت به پایان رسانده و مزیت مورد نظر خود را ثابت می‌کنند. موفقیت در این مرحله، بسته داده‌های جامعی را فراهم می‌کند که نهادهای نظارتی برای اعطای تاییدیه ورود به بازار به آن نیاز دارند.[3]

با این حال، واقعیت ریاضیِ اندازه‌های نمونه به این معناست که حتی یک کارآزمایی موفق ۳۰۰۰ نفره در فاز سه نیز نمی‌تواند ایمنی مطلق را تضمین کند. اگر یک واکنش نامطلوب شدید در یک نفر از هر ۱۰ هزار بیمار رخ دهد، از نظر آماری بعید است که یک کارآزمایی ۳۰۰۰ نفره بتواند آن را شناسایی کند. این محدودیت، ضرورت فاز چهار را که به عنوان نظارت پس از عرضه نیز شناخته می‌شود، ایجاب می‌کند.[4][7]

فاز چهار پس از تایید دارو و در دسترس قرار گرفتن آن برای عموم مردم آغاز می‌شود. با افزایش جمعیت بیماران از هزاران به میلیون‌ها نفر، قدرت آماری برای شناسایی عوارض جانبی نادر و بلندمدت به حداکثر خود می‌رسد. مرکز ملی اطلاعات بیوتکنولوژی (NCBI) توضیح می‌دهد که این مطالعات مشاهده‌ای، عملکرد دارو را در محیط‌های واقعی و خارج از فضای به شدت کنترل‌شده‌ی یک کارآزمایی بالینی ردیابی می‌کنند.[4]

در طول فاز چهار، پژوهشگران می‌توانند تداخلات دارویی با سایر داروها، خطرات بلندمدت و اثربخشی در زیرگروه‌های خاص جمعیتی (مانند زنان باردار یا بیماران مبتلا به بیماری‌های همراه پیچیده) را شناسایی کنند. مرکز سرطان ام‌دی اندرسون (MD Anderson) تاکید می‌کند که این فاز برای درک چگونگی تاثیر یک درمان بر کیفیت زندگی در یک دوره طولانی‌مدت بسیار حیاتی است. اگر در این فاز عوارض جانبی شدید و پیش‌تر کشف‌نشده‌ای بروز کند، نهادهای نظارتی می‌توانند برچسب‌های هشدار دارو را به‌روزرسانی کرده یا در موارد شدید، دارو را به طور کامل از بازار جمع‌آوری کنند.[5]

سیستم چهار فازی نشان‌دهنده یک مصالحه آگاهانه میان سرعت و قطعیت است. در حالی که گروه‌های حامی بیماران اغلب برای دسترسی سریع‌تر به درمان‌های آزمایشی فشار می‌آورند، مقیاس‌بندی متوالی کارآزمایی‌های بالینی تضمین می‌کند که عموم مردم در معرض آسیب‌های گسترده قرار نگیرند. معیارهایی که هر فاز را تعریف می‌کنند (ایمنی، اثربخشی، تایید و نظارت) پایه و اساس پزشکی مبتنی بر شواهدِ مدرن را تشکیل می‌دهند و اطمینان حاصل می‌کنند که مشخصات واقعی یک دارو از دریچه سازش‌ناپذیرِ قدرت آماری آشکار می‌شود.[7]