چگونه ژن APOE4 خطر آلزایمر را چند برابر می‌کند و چرا به معنای ابتلای قطعی نیست

میلیون‌ها نفری که دی‌ان‌ای خود را از طریق کیت‌های تست ژنتیک خانگی توالی‌یابی می‌کنند، متوجه می‌شوند که حامل ژن APOE4 هستند؛ کشفی که بلافاصله نگاه آن‌ها را به آینده شناختی‌شان تغییر می‌دهد. داشتن یک نسخه از این واریانت ژنتیکی، خطر ابتلا به بیماری آلزایمر در طول زندگی را تقریباً سه برابر می‌کند، در حالی که به ارث بردن دو نسخه از آن، این خطر را در مقایسه با جمعیت پایه تا ۱۵ برابر افزایش می‌دهد. با این حال، علی‌رغم این افزایش‌های نسبی شدید، احتمال مطلق ابتلا به این بیماری تا سن ۸۵ سالگی حتی برای کسانی که دو نسخه از ژن را دارند، زیر ۶۰ درصد باقی می‌ماند. این یعنی ژن مذکور بیشتر به عنوان یک تعدیل‌کننده قدرتمند خطر عمل می‌کند تا یک قطعیت بیولوژیکی.[3][5]

ژن آپولیپوپروتئین ای (APOE) دستورالعمل‌هایی را برای ساخت پروتئینی ارائه می‌دهد که به انتقال کلسترول و سایر انواع چربی در جریان خون کمک می‌کند. در مغز، آستروسیت‌ها عمدتاً این پروتئین را برای انتقال چربی‌ها به نورون‌ها تولید می‌کنند؛ فرآیندی که برای ترمیم آسیب‌های سلولی و حفظ اتصالات سیناپسی ضروری است. این ژن در سه شکل رایج وجود دارد: اپسیلون ۲ (e2)، اپسیلون ۳ (e3) و اپسیلون ۴ (e4). واریانت e3 رایج‌ترین نوع است که در بیش از نیمی از جمعیت یافت می‌شود و به عنوان خط پایه برای محاسبات خطر در نظر گرفته می‌شود.[5][6]

واریانت e4 ساختار پروتئین را تغییر داده و توانایی آن را در پاکسازی پلاک‌های آمیلوئید بتا از مغز مختل می‌کند و کارایی آن را در انتقال چربی کاهش می‌دهد. بر اساس یک مطالعه برجسته در سال ۱۹۹۳ که توسط محققان دانشگاه دوک در مجله ساینس (Science) منتشر شد، خطر ابتلا به آلزایمر دیررس با «دوز ژنی» آلل e4 افزایش می‌یابد. افرادی که یک نسخه را به ارث می‌برند (معروف به هتروزیگوت‌ها)، با افزایش تقریباً سه برابری خطر مواجه هستند، در حالی که کسانی که دو نسخه را به ارث می‌برند (هموزیگوت‌ها)، در مقایسه با افراد دارای ژنوتیپ استاندارد e3/e3، با افزایش ۱۲ تا ۱۵ برابری خطر روبرو می‌شوند.[5][6]

علاوه بر افزایش احتمال کلی ابتلا به بیماری، ژن e4 جدول زمانی بروز آن را نیز تغییر می‌دهد. همان گروه تحقیقاتی دانشگاه دوک نشان داد که میانگین سن شروع بیماری برای حاملان این ژن به طور قابل‌توجهی کاهش می‌یابد. در حالی که افراد بدون ژن e4 که به آلزایمر مبتلا می‌شوند معمولاً علائم را در اواسط تا اواخر دهه ۸۰ زندگی خود نشان می‌دهند، کسانی که یک نسخه از آن را دارند اغلب در اواخر دهه ۷۰ زندگی و افرادی که دو نسخه دارند، مکرراً زوال شناختی را در اواخر دهه ۶۰ زندگی خود تجربه می‌کنند.[5]

با این وجود، متخصصان مغز و اعصاب بالینی بر تمایز حیاتی بین خطر نسبی و قطعیت مطلق تاکید می‌کنند. یک تحلیل جامع که در آرشیو نورولوژی (Archives of Neurology) منتشر شد، خطر ابتلا به آلزایمر در طول زندگی را برای ژنوتیپ‌های مختلف APOE ارزیابی کرد. محققان دریافتند که اگرچه خطر نسبی بسیار چشمگیر است، اما خطر مطلق در طول زندگی برای یک هموزیگوت e4/e4 که به سن ۸۵ سالگی می‌رسد، تقریباً ۵۰ تا ۶۰ درصد است. این بدان معناست که تقریباً نیمی از تمام افرادی که بالاترین پروفایل خطر ژنتیکی را دارند، تا ۸۵ سالگی بدون ابتلا به این بیماری زندگی خواهند کرد.[3]

این نفوذ ناقص ژنی اخیراً در تحلیلی توسط آلزفروم (Alzforum) مورد توجه قرار گرفت که می‌پرسید آیا داشتن دو ژن APOE4 همیشه به معنای ابتلا به آلزایمر است؟ اجماع میان ژنتیک‌دانان «خیر» است. ژن e4 یک عامل استعداد ابتلای مهم است، اما مانند جهش در ژن‌های پرسنيلين-۱ یا پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید، یک ژن قطعی نیست. این موضوع به عوامل محیطی و سبک زندگی اشاره دارد که با پایه ژنتیکی در تعامل هستند تا تعیین کنند آیا بیماری واقعاً بروز پیدا می‌کند یا خیر.[2]

تظاهرات بالینی آلزایمر نیز بسته به ژنوتیپ APOE به طور قابل‌توجهی متفاوت است. یک مرور سیستماتیک در سال ۲۰۲۰ در مجله تحقیقات و درمان آلزایمر (Alzheimer's Research & Therapy) نشان داد که حاملان e4 اغلب الگوهای متفاوتی از زوال شناختی را در مقایسه با افراد غیرحامل نشان می‌دهند. به طور خاص، حاملان e4 تمایل دارند در اوایل دوره بیماری نقص‌های حافظه بارزتری نشان دهند، در حالی که افراد غیرحامل مکرراً با علائم غیرمعمولی که زبان، عملکرد اجرایی یا توانایی‌های دیداری-فضایی را تحت تاثیر قرار می‌دهد، مراجعه می‌کنند.[4]

در سطح سلولی، تفاوت‌های ساختاری پروتئین e4 منجر به آبشاری از اثرات پایین‌دستی می‌شود. یک مقاله مروری در سال ۲۰۱۹ در مجله بررسی‌های طبیعت در نورولوژی (Nature Reviews Neurology) به تفصیل توضیح داد که چگونه واریانت e4 نسبت به شکل e3 پایداری کمتری داشته و بیشتر مستعد تخریب است. این ناپایداری نه تنها پاکسازی آمیلوئید بتا را کاهش می‌دهد، بلکه آسیب‌شناسی تاو، التهاب عصبی و تخریب سد خونی-مغزی را نیز تشدید می‌کند. نویسندگان این مقاله با تاکید بر اثرات چندگانه این ژن نوشتند: «APOE4 بر مسیرهای متعددی تاثیر می‌گذارد که در مجموع باعث تخریب عصبی می‌شوند.»[6]

از آنجا که ژن e4 به جای اینکه صرفاً در محافظت از مغز ناکام بماند، به طور فعال باعث پیشرفت آسیب‌شناسی می‌شود، محققان در حال بررسی راه‌هایی برای کاهش تاثیر آن هستند. یک مقاله در سال ۲۰۲۲ در مجله نوروبیولوژی پیری (Neurobiology of Aging) استراتژی نوظهور کاهش APOE4 را ترسیم کرد. دانشمندان با استفاده از الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس یا فناوری‌های ویرایش ژن برای کاهش بیان پروتئین e4 در مغز، قصد دارند اثرات سمی آن را کاهش داده و به طور بالقوه پیشرفت بیماری را در افراد پرخطر متوقف کنند.[1]

برای افرادی که از وضعیت APOE خود آگاه هستند، این درک بیولوژیکی به مداخلات خاصی در سبک زندگی ترجمه می‌شود. از آنجا که ژن e4 متابولیسم چربی را مختل کرده و التهاب عصبی را افزایش می‌دهد، حاملان آن به ویژه نسبت به عوامل خطر قلبی-عروقی حساس هستند. نشان داده شده است که مدیریت فشار خون، حفظ حساسیت به انسولین و انجام منظم ورزش‌های هوازی با حمایت از مسیرهای جایگزین برای متابولیسم انرژی مغز و سلامت عروق، به طور نامتناسبی به نفع حاملان e4 است.[7]

علی‌رغم این یافته‌ها، هنوز شکاف‌های قابل‌توجهی در درک چگونگی تعامل ژن e4 با سایر عوامل ژنتیکی و محیطی وجود دارد. اثرات محافظتی ژن e2 که خطر ابتلا به آلزایمر را در مقایسه با e3 حدود ۴۰ درصد کاهش می‌دهد، هنوز در حال نقشه‌برداری است. علاوه بر این، خطر ناشی از ژن e4 در جمعیت‌های قومی مختلف به طور قابل‌توجهی متفاوت است؛ به طوری که در افراد اروپایی‌تبار بارزتر بوده و در جمعیت‌های آفریقایی یا اسپانیایی‌تبار تاثیر کمتری دارد.[4][7]

کاربرد بالینی آزمایش APOE همچنان موضوع بحث میان انجمن‌های پزشکی است. از آنجا که در حال حاضر هیچ درمان تاییدشده‌ای خطر ژنتیکی را معکوس نمی‌کند و از آنجا که این ژن تضمین نمی‌کند که بیماری حتماً ایجاد شود، غربالگری معمول در افراد بدون علامت توصیه نمی‌شود. تمرکز کارآزمایی‌های بالینی فعلی به سمت شناسایی حاملان e4 در دهه‌های ۵۰ و ۶۰ زندگی‌شان در حال تغییر است تا مداخلات پیشگیرانه را قبل از غیرقابل‌برگشت شدن تغییرات ساختاری در مغز آزمایش کنند.[7]