کشف سوئیچ مولکولی: چگونه ورزش با تنظیم ژن DEAF1 پیری عضلات را معکوس می‌کند

برای دهه‌ها، کاهش تدریجی قدرت عضلانی و کندتر شدن زمان ریکاوری به عنوان مالیاتی اجتناب‌ناپذیر که باید به زمان پرداخت شود، پذیرفته شده بود. با عبور افراد از پنجاه سالگی و بالاتر، ضعف خزنده اغلب به عنوان یک تغییر فیزیولوژیکی دائمی تلقی می‌شود. اما یک کشف پیشگامانه این دیدگاه را به طور کامل تغییر داده و نشان می‌دهد که پیری عضلات یک مسیر یک‌طرفه نیست.[2]

محققان دانشکده پزشکی دوک-ان‌یواس (Duke-NUS) یک «سوئیچ» مولکولی خاص را در داخل سلول‌های ما شناسایی کرده‌اند که نحوه پیری عضلات را تعیین می‌کند. مهم‌تر از آن، آنها تأیید کرده‌اند که این سوئیچ به یک مداخله واحد و در دسترس، یعنی ورزش، بسیار پاسخگو است. این یافته‌ها تحقیقات بالینی را به یک واقعیت عملی تبدیل می‌کند و نشان می‌دهد که فعالیت بدنی به طور فعال محیط سلولی را بازسازی می‌کند.[3]

این مطالعه که در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم (PNAS) منتشر شده است، مکانیسم بیولوژیکی دقیقی را کشف می‌کند که توضیح می‌دهد چرا فعالیت بدنی مؤثرترین راه برای حفظ قدرت و تحرک در سنین بالاتر باقی می‌ماند. این تحقیق مسیر را از تلاش فیزیکی تا رفتار ژن‌های منفرد ترسیم می‌کند.[1]

در مرکز این کشف، ژنی به نام DEAF1 قرار دارد. در شرایط عادی در افراد جوان‌تر، DEAF1 در تنظیم سلول‌های بنیادی عضلانی و ترمیم بافت نقش دارد. با این حال، با افزایش سن بدن، سطح DEAF1 در سلول‌های عضلانی به طور کنترل‌نشده‌ای شروع به افزایش می‌کند و تعادل ظریف نگهداری سلولی را مختل می‌سازد.[1][2]

این افزایش کنترل‌نشده در DEAF1 آبشاری از اختلال عملکرد سلولی ایجاد می‌کند. افزایش DEAF1 یک مسیر رشد حیاتی، معروف به mTORC1، را به حالت فعالیت بیش از حد مزمن سوق می‌دهد. در حالی که mTORC1 برای ساخت پروتئین‌های جدید ضروری است، فعال‌سازی بیش از حد آن اساساً تعادل بین ایجاد بافت جدید و پاکسازی بافت قدیمی را بر هم می‌زند.[1][3]

هنگامی که mTORC1 در حالت فعالیت بیش از حد گیر می‌کند، سلول‌های عضلانی پیر تولید پروتئین‌های جدید را در اولویت قرار می‌دهند و در عین حال سیستم مدیریت زباله داخلی خود، یعنی فرآیند حیاتی پاکسازی سلولی معروف به اتوفاژی (Autophagy)، را خاموش می‌کنند.

بدون اتوفاژی، سلول‌های عضلانی توانایی خود را برای پاکسازی پروتئین‌های آسیب‌دیده و سمی و اجزای سلولی فرسوده از دست می‌دهند. این تجمع «زباله‌های» میکروسکوپی فشار زیادی بر فیبرهای عضلانی وارد می‌کند و مستقیماً منجر به ضعف و زوال پیشرونده‌ای می‌شود که معمولاً با پیری همراه است.[1][3]

اینجاست که ورزش به عنوان یک فرمان بیولوژیکی عمل می‌کند. محققان دریافتند که فعالیت بدنی به عنوان یک سیگنال مستقیم به بدن عمل می‌کند تا این عدم تعادل را با سرکوب فعال ژن DEAF1 اصلاح کند و ثابت می‌کند که محیط سلولی را می‌توان به صورت دستی بازنشانی کرد.

هنگامی که فردی ورزش می‌کند، استرس فیزیکی گروهی از پروتئین‌های محافظ «طول عمر» معروف به FOXOها را فعال می‌کند. این پروتئین‌های FOXO به عنوان یک ترمز طبیعی بر روی DEAF1 عمل می‌کنند و سطوح بالای آن را به خط پایه سالم و جوان بازمی‌گردانند.[1][2]

با سرکوب DEAF1 توسط فعالیت بدنی، مسیر mTORC1 از حالت فعالیت بیش از حد مزمن خارج می‌شود و سیستم اتوفاژی سلول عضلانی با موفقیت دوباره فعال می‌شود. سلول‌ها در نهایت می‌توانند پروتئین‌های آسیب‌دیده انباشته شده را پاکسازی کرده و بر نگهداری و ترمیم سلولی با کیفیت بالا تمرکز کنند.[1]

پریسیلیا چوی سزه مون، نویسنده اول این مطالعه، توضیح داد: «ورزش به عضلات می‌گوید «پاکسازی و بازنشانی» کنند. «کاهش DEAF1 به عضلات مسن کمک می‌کند تا قدرت و تعادل خود را بازیابند، تقریباً مانند فشار دادن دکمه بازگشت به عقب.»[2]

محققان این یافته‌ها را در مدل‌های مختلف، از جمله مگس‌های میوه و موش‌های مسن، تأیید کردند. در هر دو مورد، افزایش مصنوعی سطوح DEAF1 باعث ضعف سریع عضلانی شد، در حالی که کاهش آن تعادل پروتئین و قدرت عضلانی را بازیابی کرد و نقش حفظ شده این ژن را در گونه‌های مختلف اثبات نمود.[3]

با این حال، این مطالعه یک محدودیت مهم را نیز برجسته می‌کند و درجه‌ای از عدم قطعیت بالینی را نشان می‌دهد. در برخی از عضلات مسن‌تر، سطح DEAF1 می‌تواند به قدری بالا رود، یا فعالیت FOXO به قدری کاهش یابد که ورزش به تنهایی ممکن است برای بازیابی کامل ظرفیت ترمیم عضله کافی نباشد.[3]

این محدودیت کمک می‌کند تا توضیح دهیم چرا برخی از افراد مسن ممکن است همان مزایای قوی فعالیت بدنی را مانند دیگران تجربه نکنند، و بر نیاز به درک زیست‌شناسی عضلانی فردی در کنار مداخلات سبک زندگی تأکید می‌کند. این نشان می‌دهد که شروع یک برنامه ورزشی قبل از اینکه سیستم تنظیمی کاملاً غیرقابل پاسخگویی شود، حیاتی است.[2]

پیامدهای این تحقیق بسیار فراتر از پیری عادی است. از آنجایی که DEAF1 بر سلول‌های بنیادی عضلانی نیز تأثیر می‌گذارد – که برای بازسازی بافت حیاتی هستند – هدف قرار دادن این مسیر می‌تواند برای افرادی که در حال بهبودی از جراحی، بیماری شدید یا بیماری‌های مزمن هستند، ارزشمند باشد.[3]

با شناسایی DEAF1 به عنوان یک تنظیم‌کننده کلیدی، دانشمندان ممکن است در نهایت درمان‌های هدفمندی را توسعه دهند که اثرات مولکولی ورزش را تقلید می‌کنند و به حفظ قدرت عضلانی در افرادی که فعالیت بدنی آنها به دلیل شرایط پزشکی به شدت محدود شده است، کمک کنند.

برای عموم مردم، نتیجه‌گیری بسیار عملی و اطمینان‌بخش است. به ویژه، ورزش‌های مبتنی بر مقاومت (Resistance-based exercise) یک محرک مولکولی قوی برای فعال‌سازی FOXO فراهم می‌کند و روشی مستقیم و مبتنی بر شواهد را برای مدیریت فعال و معکوس کردن پیری سلولی در بافت عضلانی ارائه می‌دهد.