کشف سازوکار جدید: بیماری آلزایمر چگونه معماری سه‌بعدی دی‌ان‌ای را در سلول‌های مغزی در هم می‌شکند

بیماری آلزایمر به لحاظ فیزیکی معماری سه‌بعدی دی‌ان‌ای را درون سلول‌های مغزی دچار اعوجاج می‌کند؛ روندی که باعث می‌شود نواحی فعال و غیرفعال ژنوم در هم آمیخته و دچار اختلال عملکرد شوند. این فروپاشی ساختاری که برای نخستین بار با استفاده از فناوری تک‌سلولی و هوش مصنوعی نقشه‌برداری شده است، کلیدهای تنظیم‌کننده‌ای را که عملکرد سیناپسی و متابولیسم سلولی را کنترل می‌کنند، از کار می‌اندازد.[1][5]

این کشف که در نشریه Science منتشر شده، لایه بنیادین جدیدی به درک ما از این اختلال پیش‌رونده عصبی می‌افزاید. در حالی که تحقیقات سنتی بیشتر بر تجمع پلاک‌های آمیلوئید-بتا و کلافه‌های تاو متمرکز بوده‌اند، یک تیم تحقیقاتی چندمؤسسه‌ای به رهبری دانشگاه کارنگی ملون و دانشگاه پیتسبرگ نشان دادند که این بیماری سازمان‌دهی فضایی خود ژنوم را نیز تخریب می‌کند.[1][6]

برای درک این سازوکار باید بدانیم که دی‌ان‌ای به شکل یک رشته ساده و صاف درون هسته سلول قرار نمی‌گیرد. دی‌ان‌ای به شکلی پیچیده تا خورده و کلاف می‌شود تا عناصر تنظیم‌کننده خاص، مانند افزاینده‌ها، در تماس فیزیکی با ژن‌هایی قرار گیرند که کنترلشان می‌کنند. در یک سلول مغزی سالم، ژنوم به طور کلی به دو دامنه فضایی اصلی تقسیم می‌شود: بخش‌های فعال A و بخش‌های غیرفعال B، که مرزهای فضایی کاملاً مشخصی را حفظ می‌کنند.[4][5]

در سلول‌های درگیر با آلزایمر، این مرزها فرو می‌ریزند. محققان پدیده‌ای را مشاهده کردند که آن را «درهم‌آمیختگی بخش‌ها» نامیدند؛ جایی که جداسازی متمایز بین نواحی فعال و غیرفعال ژنومی از بین می‌رود. این تخریب فضایی، تماس‌های حیاتی بین ژن‌ها و افزاینده‌های تنظیم‌کننده آن‌ها را تضعیف کرده و در عین حال، تماس‌های غیرطبیعی و دوربرد ژنومی را افزایش می‌دهد.[4][5]

اگرچه پزشکان بیماری آلزایمر را از اوایل دهه ۱۹۰۰ میلادی شناخته‌اند و نخستین ارتباط ژنتیکی آن نیز در سال ۱۹۸۷ شناسایی شد، اما مکانیسم‌های دقیقی که باعث زوال سلولی می‌شوند همچنان در هاله‌ای از ابهام قرار داشته‌اند. برای پرده‌برداری از این تغییرات ساختاری، تیم تحقیقاتی از یک روش سنجش هم‌زمان تک‌سلولی به نام GAGE-seq استفاده کرد که در سال ۲۰۲۴ از آن رونمایی کرده بودند. این تکنیک به طور هم‌زمان ساختار سه‌بعدی ژنوم و بیان ژن را دقیقاً در درون یک سلول واحد اندازه‌گیری می‌کند.[3][4]

پژوهشگران این روش را روی بافت قشر پیش‌پیشانی پس از مرگ که توسط افراد شرکت‌کننده در یک مطالعه زوال عقل در مرکز بیماری آلزایمر راش اهدا شده بود، اعمال کردند. داده‌های به‌دست‌آمده به Hicformer، یک مدل ترانسفورمر یادگیری عمیق که توسط تیم محاسباتی توسعه یافته بود، داده شد. این چارچوب هوش مصنوعی که روی بیش از ۷۵۰۰ ژن در ۱۳ نوع سلول مجزا در هر دو شرایط آلزایمری و غیرآلزایمری آموزش دیده بود، پیش‌بینی کرد که چگونه تغییرات در ساختار کروموزوم، عملکردهای سلولی خاص را دگرگون می‌کند.[4][5]

این زوال ساختاری ارتباط مستقیمی با اختلال عملکرد سلولی داشت. در نورون‌ها، افزایش درهم‌آمیختگی کروماتین با کاهش فعالیت ژن‌های مسئول عملکرد و ارتباطات سیناپسی همراه بود. در مقابل، در میکروگلیاها - سلول‌های ایمنی مقیم مغز - این تغییرات ساختاری باعث افزایش بیان ژن‌های مرتبط با استرس متابولیک، التهاب و پیری سلولی شد.[4][5]

جیان ما، استاد زیست‌شناسی محاسباتی در دانشگاه کارنگی ملون که رهبری این مطالعه را بر عهده داشت، می‌گوید: «بیماری آلزایمر را نمی‌توان تنها با بررسی یک لایه در هر زمان درک کرد. ساختار سه‌بعدی ژنوم یک لایه تنظیم‌کننده بنیادین است که به اتصال توالی دی‌ان‌ای به فعالیت ژن کمک می‌کند.»[1][6]

این یافته‌ها با تحقیقات موازی پشتیبانی‌شده توسط برنامه نوکلئوم چهاربعدی مؤسسه ملی بهداشت آمریکا هم‌خوانی دارد؛ برنامه‌ای که نشان داد از دست رفتن مشابه و کلی سازمان‌دهی سه‌بعدی ژنوم با پیری طبیعی مرتبط است. یک تیم مجزا به رهبری محققان دانشگاه کالیفرنیا در ارواین و دانشگاه کالیفرنیا در سن دیگو، سلول‌های هیپوکامپ مغز را بررسی کردند و دریافتند که زوال ساختاری مرتبط با افزایش سن، با تغییرات در فعالیت ژن و نشانگرهای شیمیایی روی دی‌ان‌ای هم‌زمان است.[2]

از آنجا که افزایش سن عامل خطر اصلی برای آلزایمر است، این زوال ساختاری هم‌پوشان نشان می‌دهد که بسته‌بندی فیزیکی دی‌ان‌ای درون هسته، یک نقطه ضعف بحرانی در طول زمان محسوب می‌شود. شناسایی این لایه نظارتی، تمرکز را به سمت سیستم‌های کنترلی ژنوم معطوف می‌کند. مطالعات آینده بررسی خواهند کرد که آیا این نواحی تنظیم‌کننده که به تازگی نقشه‌برداری شده‌اند، می‌توانند به عنوان نشانگرهای تشخیصی زودهنگام یا اهدافی برای ژن‌درمانی‌های دقیق عمل کنند یا خیر؛ اتفاقی که به طور بالقوه به پزشکان اجازه می‌دهد تا کلیدهای ژنتیکی را پیش از شروع تخریب عصبی دوباره برنامه‌ریزی کنند.[1][2]