داروی پارکینسون با بازگرداندن دوپامین، زوال حافظه آلزایمر را در موش‌ها معکوس کرد

در یک مدل موشی از بیماری آلزایمر، سطح دوپامین در ناحیه‌ای عمیق از مغز به نام قشر اینتورینال (entorhinal cortex) به کمتر از ۲۰ درصد سطح پایه طبیعی خود سقوط کرد. این فروپاشی شدید عصبی-شیمیایی – و نه صرفاً تجمع شناخته‌شده پلاک‌های آمیلوئید – باعث شد که نورون‌های رمزگذار حافظه در مغز کاملاً از کار بیفتند. این کشف که توسط محققان دانشگاه کالیفرنیا، ارواین و دانشگاه توهوکو انجام شد، اساساً درک علمی از مکانیسم‌های زوال شناختی را تغییر می‌دهد و ثابت می‌کند که از دست دادن حافظه ناشی از یک کمبود خاص و قابل هدف‌گیری در سیگنال‌دهی انتقال‌دهنده‌های عصبی است.[1][2]

دهه‌هاست که تحقیقات آلزایمر تقریباً منحصراً بر حذف پروتئین‌های سمی مانند آمیلوئید بتا و تاو از مغز متمرکز شده است. در حالی که این پروتئین‌ها در پیشرفت بیماری نقش محوری دارند و هدف اصلی درمان‌های اخیر مبتنی بر آنتی‌بادی‌های مونوکلونال هستند، درمان‌هایی که آن‌ها را هدف قرار می‌دهند، موفقیت محدودی در بازیابی عملکرد شناختی پس از شروع از دست دادن حافظه نشان داده‌اند. مطالعه جدید که در مجله نیچر نوروساینس منتشر شده، نشان می‌دهد که این بیماری به‌طور پنهانی مدار فعال و عملکردی حافظه را تخریب می‌کند و کمبود عصبی-شیمیایی عمیقی ایجاد می‌کند که داروهای حذف‌کننده پروتئین ممکن است به تنهایی قادر به رفع آن نباشند.[1][3]

تیم تحقیقاتی توجه خود را بر قشر اینتورینال متمرکز کردند؛ ساختاری که در عمق لوب گیجگاهی میانی قرار دارد و به عنوان دروازه اصلی مغز برای پردازش حافظه عمل می‌کند. دوپامین به دلیل نقشش در پاداش، انگیزه و کنترل حرکتی شناخته شده است، به همین دلیل کاهش شدید آن نشانه بارز بیماری پارکینسون است. با این حال، جمعیت متمایز و قبلاً کمتر مورد مطالعه‌ای از نورون‌های دوپامین وجود دارند که به‌طور خاص به قشر اینتورینال پرتاب می‌شوند و به عنوان یک «دکمه ذخیره» عصبی-شیمیایی عمل می‌کنند که به مغز کمک می‌کند تا تجربیات خاصی را به عنوان تجربه‌ای معنادار برای ذخیره‌سازی طولانی‌مدت علامت‌گذاری کند.[1][4]

هنگامی که محققان مدل موشی آلزایمر را بررسی کردند، دریافتند که این نورون‌های دوپامین خاص در مراحل اولیه فرآیند بیماری دچار اختلال عملکرد می‌شوند. تجزیه و تحلیل‌های دقیق الکتروفیزیولوژیک نشان داد که این نورون‌ها در طول وظایف یادگیری مبتنی بر بو، به محرک‌ها پاسخ مناسبی نمی‌دهند. بدون سیگنال‌دهی دوپامین کافی برای پر کردن شکاف بین تجربه و ذخیره‌سازی، موش‌ها کاملاً قادر به تشکیل خاطرات تداعی‌گر جدید نبودند. این نقص موضعی دقیقاً منعکس‌کننده علائم شناختی اولیه و مخربی است که در بیماران انسانی مبتلا به این بیماری مشاهده می‌شود، جایی که توانایی پیوند دادن یک نام به یک چهره یا یک بو به یک مکان اغلب اولین توانایی از دست رفته است.[1][6]

برای آزمایش اینکه آیا این از دست دادن عمیق حافظه قابل برگشت است یا خیر، تیم از تکنیک‌های پیشرفته اپتوژنتیک برای تحریک فیبرهای دوپامین خاموش با انفجارهای هدفمند نور استفاده کردند. این مداخله با موفقیت فعالیت عصبی را در قشر اینتورینال عادی‌سازی کرد و توانایی موش‌ها برای تشکیل خاطرات جدید را کاملاً بازیابی نمود. در حالی که اپتوژنتیک یک ابزار آزمایشگاهی قدرتمند است که مکانیک مدار زیرین را اثبات می‌کند، نیاز به جراحی تهاجمی مغز دارد، که محققان را بر آن داشت تا یک رویکرد دارویی قابل دسترس‌تر را آزمایش کنند که در نهایت می‌تواند در بیماران انسانی استفاده شود.[1][2][3]

نکته مهم این بود که محققان لوودوپا (L-DOPA) را تجویز کردند؛ یک داروی استاندارد و مورد تأیید FDA که دهه‌هاست به طور گسترده برای درمان بیماری پارکینسون با پر کردن مجدد سطح دوپامین در مغز استفاده می‌شود. این دارو با موفقیت مدارهای حافظه گرسنه در مدل‌های آلزایمر را سوخت‌رسانی کرد. پس از درمان دارویی، فعالیت عصبی موش‌ها عادی شد و عملکرد حافظه تداعی‌گر آن‌ها کاملاً بازیابی شد و با عملکرد افراد کنترل سالم مطابقت داشت. نتایج نشان داد که مدار حافظه به طور دائمی تخریب نشده، بلکه صرفاً خاموش بوده و منتظر فعال‌سازی مجدد است.[1][3][5]

از آنجایی که لوودوپا قبلاً از نظر ایمنی آزمایش شده و به طور گسترده در محیط‌های بالینی در سراسر جهان در دسترس است، این کشف مسیری فوری و بسیار امیدوارکننده را برای آزمایش‌های انسانی باز می‌کند. این یافته نشان می‌دهد که بیماری آلزایمر ممکن است نه تنها شامل آسیب‌شناسی ساختاری غیرقابل برگشت باشد، بلکه شامل یک کمبود عصبی-شیمیایی برگشت‌پذیر نیز هست. اگر این یافته‌ها با موفقیت به انسان‌ها منتقل شوند، استفاده مجدد از داروشناسی موجود پارکینسون می‌تواند یک گزینه درمانی سریع برای کُند کردن یا معکوس کردن زوال حافظه اولیه ارائه دهد و از چرخه توسعه چند دهه‌ای که معمولاً برای داروهای جدید عصبی مورد نیاز است، عبور کند.[2][4]

در حالی که این یافته‌ها بسیار امیدوارکننده هستند، متخصصان مغز و اعصاب بالینی هشدار می‌دهند که لوودوپا هنوز یک درمان تأیید شده برای بیماری آلزایمر نیست و نباید به صورت خارج از برچسب (off-label) برای از دست دادن حافظه تجویز شود. این دارو می‌تواند عوارض جانبی قابل توجهی داشته باشد و دوز دقیق مورد نیاز برای هدف قرار دادن مدارهای حافظه بدون ایجاد اختلال در مسیرهای حرکتی هنوز ناشناخته است. گام حیاتی بعدی نیازمند آزمایش‌های بالینی دقیق انسانی است تا مشخص شود آیا بازیابی سیگنال‌دهی دوپامین می‌تواند با خیال راحت مرز جدیدی را در مراقبت از زوال عقل باز کند و به میلیون‌ها بیمار در سراسر جهان امید ببخشد.[5][7]