فعال‌سازی گیرنده NMDA و درج گیرنده AMPA: تغییرات سیناپسی که حافظه را رمزگذاری می‌کنند

در انتقال سیناپسی استاندارد، آزادسازی گلوتامات در شکاف عصبی باعث ایجاد یک جرقه الکتریکی کوتاه و گذرا در سلول گیرنده می‌شود؛ سیگنالی که به همان سرعتی که می‌آید، محو می‌شود. رمزگذاری حافظه بلندمدت دقیقاً به همین انتقال‌دهنده عصبی متکی است، اما از یک جنبه ساختاری تفاوت دارد: این فرآیند با درج فیزیکی گیرنده‌های جدید در غشا، معماری سلول گیرنده را برای همیشه تغییر می‌دهد. این فرآیند که به عنوان تقویت درازمدت (LTP) شناخته می‌شود، یک تبادل شیمیایی موقت را به یک ثبت بیولوژیکی ماندگار تبدیل می‌کند.[10]

محوریت این مکانیسم بر دو نوع خاص از گیرنده‌های گلوتامات استوار است که روی غشای پس‌سیناپسی نورون‌ها، عمدتاً در هیپوکامپ، قرار دارند. گیرنده AMPA به عنوان کانال ارتباطی استاندارد عمل می‌کند و بلافاصله پس از اتصال گلوتامات باز می‌شود تا یون‌های سدیم به داخل سلول جریان یابند. این هجوم یونی، سیگنال الکتریکی پایه را ایجاد می‌کند. با این حال، فعال‌سازی استاندارد AMPA به تنهایی برای رمزگذاری حافظه کافی نیست؛ بلکه تنها ورودی حسی یا شناختی فوری را منتقل می‌کند.[3][6]

آستانه بحرانی برای شکل‌گیری حافظه توسط گیرنده NMDA کنترل می‌شود که به عنوان یک آشکارساز تقارن مولکولی عمل می‌کند. در شرایط استراحت، نورون پتانسیل غشایی خود را در حدود ۷۰- میلی‌ولت حفظ می‌کند. در این ولتاژ منفی، منافذ گیرنده NMDA به طور فیزیکی توسط یک یون منیزیم مسدود می‌شود و حتی اگر گلوتامات به سطح گیرنده متصل باشد، از هرگونه جریان یونی جلوگیری می‌کند.[1][3]

برای باز شدن گیرنده NMDA، دو رویداد باید به طور همزمان رخ دهند. نخست، نورون پیش‌سیناپسی باید گلوتامات آزاد کند. دوم، نورون پس‌سیناپسی باید از قبل به میزان قابل‌توجهی دپلاریزه شده باشد—که معمولاً به آستانه‌ای در حدود ۳۰- میلی‌ولت می‌رسد. این دپلاریزاسیون معمولاً توسط رگباری از سیگنال‌های فرکانس بالا به دست می‌آید که به طور مکرر گیرنده‌های AMPA را فعال کرده و سلول را با سدیم کافی برای تغییر بار الکتریکی داخلی‌اش پر می‌کنند.[1][6]

هنگامی که ولتاژ داخلی به آن آستانه بحرانی ۳۰- میلی‌ولت می‌رسد، بار مثبت، یون منیزیم با بار مثبت را دفع کرده و آن را از منفذ گیرنده NMDA بیرون می‌راند. با برداشته شدن این مانع و در حالی که گلوتامات هنوز متصل است، کانال NMDA کاملاً باز می‌شود. برخلاف گیرنده‌های AMPA، منفذ NMDA نسبت به یون‌های کلسیم بسیار نفوذپذیر است و اجازه می‌دهد تا کلسیم به طور ناگهانی و عظیم به داخل خار دندریتی هجوم بیاورد.[3][8]

این فوران کلسیم، محرک قطعی برای تقویت سیناپسی است. غلظت موضعی کلسیم در داخل خار دندریتی می‌تواند در عرض چند میلی‌ثانیه تا ۱۰۰ برابر افزایش یابد. این سیل شیمیایی، آبشاری از آنزیم‌های درون‌سلولی، به ویژه پروتئین کیناز II وابسته به کلسیم/کالمودولین (CaMKII) را فعال می‌کند. پس از فعال شدن، CaMKII تغییرات ساختاری را آغاز می‌کند که حساسیت سیناپس را برای همیشه تغییر خواهد داد.[1][4]

تغییر ساختاری اولیه‌ای که توسط این آنزیم‌ها اجرا می‌شود، بسیج گیرنده‌های AMPA اضافی است. این گیرنده‌ها که پیش‌تر در وزیکول‌های درون‌سلولی در زیر سطح سلول ذخیره شده بودند، به سرعت به غشای پس‌سیناپسی منتقل می‌شوند. در عرض چند دقیقه پس از هجوم اولیه کلسیم، سیناپس با درج مستقیم این گیرنده‌های جدید AMPA در شکاف سیناپسی، ظرفیت خود را برای دریافت سیگنال‌ها به طور فیزیکی گسترش می‌دهد.[2][5]

درج گیرنده‌های جدید AMPA، ارتباط پایه بین دو نورون را اساساً تغییر می‌دهد. از آنجا که سلول گیرنده اکنون دارای تراکم بالاتری از گیرنده‌هاست، هرگونه آزادسازی گلوتامات در آینده از سلول فرستنده، پاسخ الکتریکی بسیار بزرگتری ایجاد خواهد کرد. سیناپس تقویت شده است—اکنون برای همیشه در انتقال آن سیگنال خاص کارآمدتر است.[2][4]

این مکانیسم انتقال گیرنده، برای نخستین بار پس از کشف اولیه تقویت درازمدت در سال ۱۹۷۳ توسط تریه لومو و تیم بلیس، به طور قطعی با رمزگذاری حافظه مرتبط شد. پژوهشگران مدرن نشان دادند که مسدود کردن گیرنده NMDA با آنتاگونیست‌های هدفمند، به طور کامل از القای LTP جلوگیری می‌کند و حیوان را از تشکیل خاطرات فضایی جدید ناتوان می‌سازد، حتی با وجود اینکه انتقال عصبی استاندارد با واسطه AMPA کاملاً دست‌نخورده باقی می‌ماند.[8][9]

در مقابل، حفظ مداوم حافظه کاملاً به گیرنده‌های تازه درج‌شده AMPA بستگی دارد. هنگامی که آبشار کلسیمی اولیه وابسته به NMDA به پایان رسید و گیرنده‌های جدید AMPA در غشا لنگر انداختند، دیگر نیازی به گیرنده‌های NMDA برای بازیابی حافظه نیست. تقویت ساختاری سیناپس، به شرطی که گیرنده‌های AMPA به طور مداوم توسط پروتئین‌های داربستی پر و تثبیت شوند، خودپایدار است.[4][5]

اگرچه مسیر NMDA به AMPA مکانیسم غالب برای رمزگذاری حافظه در هیپوکامپ است، اما تنها شکل پلاستیسیته سیناپسی نیست. پژوهش‌های منتشرشده در The Journal of Physiology، اشکال مستقل از گیرنده NMDA از LTP را در اینترنورون‌های خاص هیپوکامپ به تفصیل شرح داده‌اند، جایی که کلسیم از طریق کانال‌های متفاوت وابسته به ولتاژ وارد می‌شود. با این حال، مکانیسم کلاسیک وابسته به NMDA همچنان بستر بیولوژیکی اولیه برای حافظه صریح و اخباری در انسان است.[7]

تعیین کمیت دقیق این دینامیک گیرنده، یک هدف قابل اندازه‌گیری برای پژوهش‌های عصبی فراهم می‌کند. با درک اینکه رمزگذاری حافظه به یک تغییر ولتاژ خاص برای جابجایی بلوک منیزیم و به دنبال آن درج فیزیکی گیرنده‌های AMPA نیاز دارد، داروشناسان می‌توانند ترکیباتی را توسعه دهند که این آستانه‌های خاص را تعدیل کنند. از آنجا که ادبیات پایه در مورد این مکانیسم به جای گزارش‌های مبتنی بر مصاحبه، از مدل‌های ساختاری بررسی‌شده توسط همتایان تشکیل شده است، منابع اولیه مسیرهای بیوشیمیایی را بدون نقل‌قول مستقیم از پژوهشگران به تفصیل شرح می‌دهند. تقویت انتقال گیرنده AMPA یا کاهش آستانه فعال‌سازی NMDA، یک مسیر اصلی برای درمان زوال شناختی و بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی محسوب می‌شود.[9][10]