درمان ژنی تک‌دوز، کلسترول LDL را در یک کارآزمایی مهم تا ۶۲٪ کاهش داد

تزریق یک‌باره یک روش درمانی آزمایشی مبتنی بر ویرایش ژنی، با موفقیت توانسته است کلسترول «بد» LDL را تا ۶۲٪ در یک کارآزمایی بالینی اولیه کاهش دهد و یک درمان بالقوه و قطعی را برای بیمارانی که در معرض خطر بالای بیماری‌های قلبی-عروقی هستند، فراهم کند. این درمان که با نام VERVE-102 شناخته می‌شود و توسط شرکت Verve Therapeutics، زیرمجموعه Eli Lilly، توسعه یافته است، یک جهش بزرگ در حوزه قلب و عروق پیشگیرانه محسوب می‌شود.

نتایج موقت کارآزمایی فاز ۱b با نام Heart-2 که در مجله The New England Journal of Medicine منتشر شده است، نشان می‌دهد که این درمان می‌تواند سطح کلسترول را به طور ایمن و پایدار کاهش دهد و این امید را ایجاد می‌کند که میلیون‌ها بیمار در نهایت بتوانند مصرف روزانه قرص‌های استاتین را کنار گذاشته و به یک راه‌حل ژنتیکی دائمی روی بیاورند.[1][2]

مکانیسم بیولوژیکی این درمان متکی بر یک تکنیک دقیق ویرایش DNA مبتنی بر CRISPR است که به عنوان «ویرایش باز» (base editing) شناخته می‌شود. این درمان از طریق تزریق وریدی، یک کارخانه مولکولی پیچیده شده در نانوذرات لیپیدی را مستقیماً به کبد می‌فرستد. پس از ورود به سلول‌های کبدی، این درمان ژن PCSK9 را هدف قرار می‌دهد؛ ژنی که به طور معمول پروتئینی تولید می‌کند که توانایی کبد در پاکسازی کلسترول LDL از جریان خون را مختل می‌سازد.

ویرایشگر باز، یک حرف DNA را در این ژن حذف کرده و آن را با حرف دیگری جایگزین می‌کند و عملاً ژن را خاموش می‌کند. با غیرفعال شدن PCSK9، کبد به طور مداوم کلسترول اضافی را از خون خارج می‌کند و سطح آن را بدون نیاز به داروهای ادامه‌دار، پایین نگه می‌دارد.[3][4]

این رویکرد ژنتیکی طراحی شده است تا از یک پدیده بیولوژیکی طبیعی تقلید کند. دهه‌ها مطالعه ارتباط ژنتیکی نشان داده است که درصد کمی از جمعیت با جهش‌های «از دست دادن عملکرد» در ژن PCSK9 متولد می‌شوند.

این افراد در طول زندگی خود سطح کلسترول LDL فوق‌العاده پایینی دارند و خطر ابتلای مادام‌العمر آنها به بیماری عروق کرونر قلب، ۸۸٪ کاهش می‌یابد، بدون اینکه هیچ گونه عوارض فیزیولوژیکی منفی آشکاری داشته باشند. VERVE-102 با بازآفرینی این جهش محافظتی در بیمارانی که فاقد آن هستند، قصد دارد همان مقاومت مادام‌العمر را در برابر بیماری‌های قلبی-عروقی آترواسکلروتیک و حملات قلبی ایجاد کند.[3][4]

کارآزمایی بالینی Heart-2 شامل ۳۵ فرد بزرگسال بود که یا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت (یک بیماری ارثی که باعث کلسترول بالا و خطرناک از بدو تولد می‌شود) یا بیماری زودرس عروق کرونر مبتلا بودند. شرکت‌کنندگان دوزهای متفاوتی از این درمان را دریافت کردند که از ۰٫۳ تا ۱٫۰ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن متغیر بود.

نتایج یک پاسخ واضح وابسته به دوز را نشان داد. در بالاترین دوز، محققان کاهش ۸۸٪ در سطح پروتئین PCSK9 در گردش خون و کاهش ۶۲٪ در کلسترول LDL را مشاهده کردند که به معنای کاهش مطلق قابل توجه ۷۸ میلی‌گرم در دسی‌لیتر نسبت به سطح پایه بیماران بود.[2][4]

برای بیماران درگیر در این مطالعه، تأثیر بالینی عمیق بوده است. آلیس توماس، شرکت‌کننده ۶۴ ساله در کارآزمایی از کارولینای شمالی، قبلاً دو بار سکته مغزی را تجربه کرده بود و نمی‌توانست عوارض جانبی قرص‌های روزانه استاتین را تحمل کند.

پس از دریافت تزریق آزمایشی ویرایش ژنی، سطح کلسترول او در عرض چند ماه از ۱۹۰ (خطرناک) به ۸۰ (سالم) کاهش یافت. تجربه او بر نیاز مبرم به درمان‌های جایگزین برای بیماران پرخطری تأکید می‌کند که نمی‌توانند از طریق مدیریت دارویی مرسوم به سطح بهینه چربی دست یابند و در نتیجه در برابر حوادث قلبی-عروقی مکرر آسیب‌پذیر باقی می‌مانند.[5]

استاندارد فعلی مراقبت برای کلسترول بالا به شدت متکی بر تجویز مزمن است – که مستلزم آن است که بیماران به مدت ده‌ها سال مصرف روزانه قرص‌ها یا تزریقات متناوب را به خاطر بسپارند. این مدل به دلیل رفتار انسانی اساساً دارای نقص است، زیرا اثربخشی در دنیای واقعی به دلیل نرخ بالای قطع مصرف به شدت محدود می‌شود.

موانع ساختاری، هزینه‌های دارو و عوارض جانبی مانند درد عضلانی به این معنی است که بین ۳۰٪ تا ۵۰٪ از بیماران پرخطر، درمان‌های کاهش‌دهنده چربی تجویز شده خود را ظرف ۱۲ ماه اول رها می‌کنند. یک درمان ژنی تک‌دوره به طور کامل مشکل پایبندی را دور می‌زند و تضمین می‌کند که بیماران بدون توجه به عادات روزانه خود، در برابر تجمع پلاک در شریان‌ها محافظت می‌شوند.[1][3]

ایمنی همچنان نگرانی اصلی در هنگام تغییر دائمی ژنوم انسان است، اما داده‌های موقت بسیار دلگرم‌کننده بوده‌اند. درمان VERVE-102 به طور کلی در میان شرکت‌کنندگان در کارآزمایی به خوبی تحمل شد و هیچ اثر سمی محدودکننده دوز مشاهده نشد.

تقریباً ۲۰٪ از بیماران واکنش‌های خفیف مرتبط با تزریق را تجربه کردند و تنها یک عارضه جانبی جدی ثبت شد – یک مورد پنومونی آسپیراسیون در بیماری با سابقه رفلاکس شدید، که بازبینان مستقل آن را نامرتبط با خود ژن‌درمانی دانستند. ماهیت هدفمند ویرایش باز نیز خطر جهش‌های ژنتیکی ناخواسته خارج از هدف را به حداقل می‌رساند.[2][6]

با وجود نتایج اولیه امیدوارکننده، کارشناسان تأکید می‌کنند که این درمان هنوز سال‌ها با کاربرد بالینی گسترده فاصله دارد. کارآزمایی Heart-2 یک مطالعه کوچک، فاز ۱ و بدون پنهان‌سازی است که در درجه اول برای آزمایش ایمنی و دوز طراحی شده است، نه اثربخشی طولانی‌مدت.

سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) دستور می‌دهد که تمام شرکت‌کنندگان در کارآزمایی‌های ویرایش ژنوم انسانی باید به مدت ۱۵ سال تحت نظارت باشند تا هرگونه پیامد بلندمدت پیش‌بینی نشده ردیابی شود. محققان اکنون باید کارآزمایی‌های فاز ۲ و فاز ۳ بزرگتر و تصادفی‌سازی شده را انجام دهند تا به طور قطعی ثابت کنند که کاهش پایدار کلسترول LDL به مرور زمان به کاهش حملات قلبی و سکته‌های مغزی منجر می‌شود.[2][4]

اگر این کارآزمایی‌های آتی موفقیت‌آمیز باشند، پیامدهای آن برای سلامت عمومی جهانی بسیار عظیم خواهد بود. بیماری‌های قلبی-عروقی همچنان عامل اصلی مرگ و میر در سراسر جهان هستند و سالانه تقریباً ۸۰۰,۰۰۰ آمریکایی را به کام مرگ می‌کشانند. در حالی که VERVE-102 در ابتدا برای بیماران مبتلا به اختلالات شدید چربی ارثی توسعه داده می‌شود، هدف نهایی بسیار گسترده‌تر است.

Eli Lilly و Verve Therapeutics آینده‌ای را متصور هستند که در آن تزریق ویرایش ژنی به بخشی روتین از مراقبت‌های اولیه تبدیل شود – یک اقدام پیشگیرانه یک‌باره که به بزرگسالان میانسال تزریق می‌شود تا آنها را به طور دائمی در برابر مرگبارترین بیماری جهان واکسینه کند.[1][5]