قرص جدید سرطان پانکراس، طول عمر بیماران را در کارآزمایی بالینی تقریباً دو برابر کرد

در نشست سالانه ۲۰۲۶ انجمن انکولوژی بالینی آمریکا (ASCO) در شیکاگو، هزاران پزشک و محقق برای تقریباً یک دقیقه ایستاده و کف زدند. این تشویق نه برای جایزه یک عمر دستاورد، بلکه برای اسلایدی بود که منحنی‌های بقا را نشان می‌داد. داده‌ها حاکی از آن بود که یک قرص روزانه آزمایشی به چیزی دست یافته که قبلاً در یکی از کشنده‌ترین بیماری‌های پزشکی غیرممکن تلقی می‌شد: تقریباً دو برابر کردن زمان بقا برای بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته پانکراس.[1][2]

داروی داراکسونراسیب (daraxonrasib)، نشان‌دهنده یک تغییر اساسی در رویکرد انکولوژیست‌ها به آدنوکارسینومای مجرای پانکراس متاستاتیک (PDAC) است. برای دهه‌ها، بیمارانی که سرطانشان گسترش یافته بود و شیمی‌درمانی استاندارد را به پایان رسانده بودند، با پیش‌آگهی بدی روبرو بودند که امید به زندگی‌شان تنها در حد چند ماه اندازه‌گیری می‌شد. کارآزمایی بالینی فاز ۳ RASolute 302، که ۵۰۰ بیمار را در سراسر جهان ثبت‌نام کرد، نشان داد که داراکسونراسیب میانگین بقای کلی را به ۱۳٫۲ ماه افزایش داد، در مقایسه با ۶٫۷ ماه برای کسانی که دور دوم شیمی‌درمانی استاندارد را دریافت کردند.[2][3]

برای درک اینکه چرا این اعداد باعث تشویق ایستاده شدند، باید به مکانیسم بیولوژیکی محرک این بیماری نگاه کرد. تقریباً ۹۰ تا ۹۲ درصد از سرطان‌های پانکراس توسط جهش‌هایی در ژن KRAS تغذیه می‌شوند. در سلول‌های سالم، پروتئین‌های KRAS به عنوان کلیدهای روشن و خاموش مولکولی عمل می‌کنند که رشد و تقسیم سلولی را تنظیم می‌کنند. هنگامی که این کلیدها جهش می‌یابند، به طور دائمی در وضعیت «روشن» قفل می‌شوند و به طور مداوم به سلول دستور می‌دهند که تکثیر شده و تومور تشکیل دهد.[4][5]

برای بیش از چهل سال، دانشمندان جهش KRAS را «غیرقابل درمان دارویی» می‌دانستند. ساختار فیزیکی این پروتئین به طرز قابل توجهی صاف است و فاقد حفره‌ها یا شکاف‌های عمیقی است که داروهای مولکول کوچک سنتی برای اتصال به آن نیاز دارند. داراکسونراسیب از طریق یک مکانیسم جدید این مانع ساختاری را دور می‌زند. این دارو به جای تلاش برای اتصال مستقیم به پروتئین لغزنده KRAS، ابتدا به یک مولکول سلولی فراوان و متفاوت به نام سیکلوفیلین A متصل می‌شود.[5]

هنگامی که داراکسونراسیب به سیکلوفیلین A متصل می‌شود، مجموعه حاصل یک ساختار جدید و حجیم را تشکیل می‌دهد که کاملاً برای قفل شدن بر روی پروتئین فعال KRAS شکل گرفته است. این گوه مولکولی به طور مؤثری توانایی پروتئین سرکش را برای ارسال سیگنال‌های رشد مداوم متوقف می‌کند. با قطع نیروی سلول‌های سرطانی، دارو پیشرفت تومور را متوقف کرده و در بسیاری از موارد باعث کوچک شدن تومورها می‌شود.[3][5]

داده‌های بالینی کارآزمایی RASolute 302 که به طور همزمان در مجله پزشکی نیوانگلند منتشر شد، تأثیر این مکانیسم را کمی‌سازی می‌کند. فراتر از دو برابر شدن بقای کلی، این کارآزمایی بقای بدون پیشرفت (Progression-free survival) را اندازه‌گیری کرد—مدت زمانی که بیماران قبل از شروع مجدد رشد سرطانشان زنده ماندند. بیمارانی که داراکسونراسیب مصرف کردند، میانگین بقای بدون پیشرفت ۷٫۲ ماه را تجربه کردند، در مقایسه با تنها ۳٫۶ ماه برای گروه کنترل شیمی‌درمانی.[2][3]

کاهش فیزیکی بار تومور نیز به همان اندازه چشمگیر بود. در این کارآزمایی، ۳۱٫۶ درصد از بیمارانی که قرص هدفمند را دریافت کردند، شاهد کوچک شدن تومورهای خود به میزان ۳۰ درصد یا بیشتر بودند—متریکی که به عنوان نرخ پاسخ عینی (Objective Response Rate) شناخته می‌شود. در مقابل، تنها ۱۱٫۲ درصد از بیماران تحت شیمی‌درمانی استاندارد به کاهش مشابهی دست یافتند.[2][3]

نکته حیاتی این است که این اثربخشی به قیمت مسمومیت ناتوان‌کننده به دست نیامد. شیمی‌درمانی استاندارد به تمام سلول‌هایی که به سرعت تقسیم می‌شوند حمله می‌کند و منجر به عوارض جانبی سیستمیک شدید می‌شود. از آنجا که داراکسونراسیب به طور خاص مسیر جهش‌یافته KRAS را هدف قرار می‌دهد، بافت‌های سالم بیشتری را حفظ می‌کند. اگرچه این دارو بدون عوارض جانبی نیست—بیماران معمولاً بثورات پوستی، اسهال، حالت تهوع و زخم‌های دهانی را گزارش کردند—اما این عوارض عموماً قابل کنترل بودند.[1][3]

تحمل‌پذیری دارو در نرخ‌های قطع درمان در کارآزمایی منعکس شده است. تنها ۱٫۲ درصد از بیمارانی که داراکسونراسیب مصرف می‌کردند، مجبور شدند به دلیل عوارض جانبی شدید درمان را متوقف کنند. در گروه شیمی‌درمانی، نرخ قطع درمان به دلیل مسمومیت تقریباً ده برابر بیشتر و ۱۱٫۲ درصد بود. همچنین، بیمارانی که تحت درمان هدفمند قرار گرفتند، کندتر شدن بدتر شدن درد و حفظ بهتر کیفیت کلی زندگی خود را گزارش کردند.[2][3]

با وجود موفقیت بی‌سابقه این کارآزمایی، انکولوژیست‌ها مراقبند که محدودیت‌های شواهد فعلی را مشخص کنند. داراکسونراسیب یک درمان قطعی نیست. میانگین بقای کلی ۱۳٫۲ ماه، اگرچه یک بهبود تاریخی نسبت به ۶٫۷ ماه است، اما همچنان به این معنی است که این بیماری برای اکثریت قریب به اتفاق بیماران کشنده باقی می‌ماند. این دارو زندگی را طولانی‌تر کرده و کیفیت آن را بهبود می‌بخشد، اما سرطان را به طور کامل ریشه‌کن نمی‌کند.[4][6]

علاوه بر این، کارآزمایی RASolute 302 تنها داراکسونراسیب را به عنوان درمان خط دوم ارزیابی کرد—به این معنی که به بیمارانی داده شد که سرطانشان پس از دور اولیه شیمی‌درمانی پیشرفت کرده بود. جامعه پزشکی هنوز نمی‌داند که آیا این دارو در صورت تجویز زودتر در سیر بیماری یا به عنوان درمان خط اول قبل از استفاده از شیمی‌درمانی، مؤثرتر یا به طور بالقوه درمان‌کننده خواهد بود یا خیر.[5][6]

همچنین سؤالات برجسته‌ای در مورد مقاومت دارویی وجود دارد. سرطان‌ها به طرز قابل توجهی سازگار هستند و محققان پیش‌بینی می‌کنند که تومورها در نهایت راه‌هایی برای دور زدن انسداد KRAS ایجاد شده توسط داراکسونراسیب پیدا خواهند کرد. درک این مکانیسم‌های مقاومت و شناسایی سایر درمان‌هایی که می‌توانند با این قرص ترکیب شوند تا از آنها جلوگیری شود، مانع اصلی بعدی برای محققان است.[2][4]

دسترسی به دارو همچنان یک چالش فوری دیگر است. داراکسونراسیب هنوز به طور کامل توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تأیید نشده است. این سازمان به این دارو وضعیت درمان پیشگامانه و داروی یتیم اعطا کرده و درخواست داروی جدید آن را برای بررسی سریع در جولای ۲۰۲۶ پذیرفته است. انتظار می‌رود تصمیم نهایی نظارتی قبل از پایان سال اعلام شود.[1][4]

در این فاصله، تولیدکننده دارو، Revolution Medicines، برنامه دسترسی گسترده (Expanded Access Program) را آغاز کرده است. این مسیر که اغلب به عنوان استفاده دلسوزانه (compassionate use) شناخته می‌شود، به بیماران خاص مبتلا به سرطان پیشرفته پانکراس که زندگی‌شان در خطر است، اجازه می‌دهد تا دارو را قبل از تأیید رسمی FDA دریافت کنند، مشروط بر اینکه نتوانند در یک کارآزمایی بالینی در حال انجام ثبت‌نام کنند.[1][6]

پیامدهای این پیشرفت فراتر از پانکراس است. جهش‌های KRAS منحصر به آدنوکارسینومای مجرای پانکراس نیستند؛ آنها همچنین در تقریباً ۴۰ تا ۴۵ درصد از سرطان‌های روده بزرگ و تا ۳۰ درصد از سرطان‌های ریه غیرسلول کوچک یافت می‌شوند. کارآزمایی‌های بالینی برای ارزیابی اثربخشی داراکسونراسیب در برابر این تومورهای جامد دیگر در حال انجام است و امیدها را افزایش می‌دهد که این دارو بتواند چشم‌انداز چندین بدخیمی با درمان دشوار را تغییر دهد.[4][5]

در حال حاضر، جامعه سرطان پانکراس در حال درک واقعیت یک تغییر پارادایم واقعی است. پس از دهه‌ها کارآزمایی‌های تدریجی و اغلب ناامیدکننده، پزشکان سرانجام یک درمان هدفمند دارند که مستقیماً ریشه ژنتیکی بیماری را هدف قرار می‌دهد. در حالی که هدف نهایی درمان قطعی همچنان در افق است، داراکسونراسیب به طور قطعی ثابت کرده است که کشنده‌ترین سرطان‌ها دیگر غیرقابل درمان دارویی نیستند.[1][4]