اولین ژن‌درمانی دوگانه RNA در مراحل اولیه کارآزمایی، کلسترول بد را ۵۴٪ و تری‌گلیسیرید را ۷۳٪ کاهش داد

برای بیمارانی که با اختلالات پیچیده چربی خون دست‌وپنجه نرم می‌کنند، درمان استاندارد معمولاً شامل مصرف همزمان یک استاتین برای کاهش کلسترول و دارویی دیگر برای کنترل تری‌گلیسیرید است؛ رویکردی تکه‌تکه که همچنان بسیاری را در معرض خطر بالای حوادث قلبی و عروقی قرار می‌دهد. نتایج جدید فاز ۱/۲a کارآزمایی شرکت داروسازی Arrowhead برای داروی ARO-DIMER-PA، با خاموش کردن همزمان دو ژن مختلف موثر در چربی خون توسط یک مولکول واحد، کاملاً از این مدل فاصله گرفته است. این درمان مبتنی بر تداخل آران‌ای (RNAi) با عملکرد دوگانه، پس از تنها یک بار تزریق، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) را ۵۴٪ و تری‌گلیسیرید را ۷۳٪ کاهش داد. این نخستین باری است که یک کاندیدای دارویی RNAi موفق می‌شود دو ژن را به‌طور همزمان در انسان هدف قرار دهد.[1][2]

بیماری هدف این دارو، یعنی چربی خون مختلط (mixed hyperlipidemia)، با افزایش خطرناک هر دو فاکتور LDL-C و تری‌گلیسیرید شناخته می‌شود. اگرچه درمان‌های موجود مانند استاتین‌ها و مهارکننده‌های مستقل PCSK9 در پاکسازی LDL-C از جریان خون بسیار موثرند، اما اغلب در مقابله با لیپوپروتئین‌های غنی از تری‌گلیسیرید ناکام می‌مانند. دکتر استیون نیسن (Steven Nissen)، مدیر ارشد علمی موسسه قلب و عروق در کلینیک کلیولند، در این باره می‌گوید: «درمان چربی خون مختلط تنها با تمرکز بر کاهش LDL-C به‌خوبی انجام نمی‌شود. حتی با درمان‌های فشرده استاتین و مهارکننده‌های PCSK9، خطر قابل‌توجهی برای بیماری‌های قلبی و عروقی باقی می‌ماند و لیپوپروتئین‌های باقیمانده غنی از تری‌گلیسیرید ممکن است بخش مهمی از این خطر پنهان باشند.»[3]

برای پر کردن این خلأ، داروی ARO-DIMER-PA از پلتفرم اختصاصی مولکول RNAi هدفمند (TRiM) شرکت Arrowhead استفاده می‌کند تا یک محموله با عملکرد دوگانه را مستقیماً به کبد برساند. این دارو طوری طراحی شده است که تولید دو پروتئین خاص را متوقف کند: PCSK9 و آپولیپوپروتئین سی-۳ (APOC3). پروتئین PCSK9 در حالت عادی گیرنده‌هایی را که کلسترول LDL را از خون پاک می‌کنند، از بین می‌برد، در حالی که APOC3 مانع از تجزیه تری‌گلیسیریدها می‌شود. این دارو با خاموش کردن همزمان ژن‌های مسئول تولید هر دو پروتئین، در واقع ترمزهای بیولوژیکی سیستم طبیعی پاکسازی چربی بدن را آزاد می‌کند.[2][3]

داده‌های موقت منتشر شده در ۱۵ سپتامبر ۲۰۲۶، از بخش افزایش دوز تک‌تزریقی کارآزمایی ARO-DIMER-PA-1001 به دست آمده است که تا ۷۸ فرد بالغ در آن شرکت داشتند. محققان دوزهای صعودی منفرد را تا ۴۰۰ میلی‌گرم آزمایش کردند. نتایج نشانگرهای زیستی (بیومارکرها) حاکی از خاموشی عمیق و پایدار ژن‌ها بود: شرکت‌کنندگان به‌طور میانگین و وابسته به دوز، شاهد کاهش حداکثری ۷۲ درصدی در PCSK9 سرم خون و همچنین کاهش حداکثری ۸۸ درصدی در APOC3 بودند.[2][4]

این سرکوب‌های ژنتیکی مستقیماً به بهبود گسترده وضعیت چربی خون منجر شد. علاوه بر افت ۵۴ درصدی LDL-C و کاهش ۷۳ درصدی تری‌گلیسیریدها، رژیم تک‌دوز این دارو توانست کلسترول غیر اچ‌دی‌ال (non-HDL) را نیز ۶۱٪ کاهش دهد. افزون بر این، سطح آپولیپوپروتئین بی (ApoB) - یک پروتئین ساختاری که روی تمام ذرات آتروژنیک یافت می‌شود و یکی از دقیق‌ترین نشانگرهای خطر قلبی و عروقی به شمار می‌رود - به میزان ۵۰٪ افت کرد.[1][4]

داده‌های ایمنی از این گروه در مراحل اولیه امیدوارکننده به نظر می‌رسد، هرچند حجم نمونه هنوز کوچک است. شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش‌شده در طول درمان، واکنش‌های خفیف در محل تزریق و سردرد بود. شرکت Arrowhead تایید کرد که تاکنون هیچ عارضه جانبی جدی مرتبط با دارو گزارش نشده است. این کارآزمایی اکنون در حال پیشروی به فاز دوم است تا ایمنی، تحمل‌پذیری و فارماکودینامیک رژیم‌های چنددوزی را در بازه زمانی طولانی‌تری ارزیابی کند.[2][4]

برای بیمارانی که در حال حاضر با چربی خون مختلط دست‌وپنجه نرم می‌کنند، این نتایج چشم‌اندازی از آینده مراقبت‌های قلبی و عروقی را نشان می‌دهد، اما پروتکل‌های درمانی فعلی را تغییر نمی‌دهد. داروی ARO-DIMER-PA هنوز سال‌ها تا تایید احتمالی توسط نهادهای نظارتی فاصله دارد و بیماران باید با دقت به مصرف استاتین‌ها و داروهای کاهنده چربی فعلی خود ادامه دهند. آزمون واقعی برای این دارو این است که آیا این کاهش چشمگیر چربی خون می‌تواند در طول سال‌ها تزریق مکرر به‌طور ایمن حفظ شود، و در نهایت، آیا در کارآزمایی‌های عظیم فاز ۳ پیامدهای قلبی و عروقی، به کاهش واقعی حملات قلبی و سکته مغزی منجر خواهد شد یا خیر.[3][5]

فراتر از بیماری‌های قلبی و عروقی، این کارآزمایی یک نقطه عطف فنی بزرگ برای حوزه گسترده‌تر پزشکی ژنتیک محسوب می‌شود. کریس آنزالون (Chris Anzalone)، رئیس و مدیرعامل Arrowhead، گفت: «با این نتایج اولیه، پلتفرم نوآورانه و اختصاصی مولکول RNAi هدفمند (TRiM) ما توانست اعتبار بالینی خود را در هدف‌گیری و خاموش کردن همزمان دو ژن در یک مولکول ثابت کند.» اگر رویکرد هدف‌گیری دوگانه در گروه‌های بزرگ‌تر بیماران ایمن باشد، همین معماری مولکولی از نظر تئوری می‌تواند برای درمان طیف وسیعی از بیماری‌های پیچیده چندژنی که در حال حاضر به مصرف همزمان چندین دارو نیاز دارند، سازگار شود.[2]