ایمونوتراپی گوتیستوبارت بقای بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول سنگفرشی پیشرفته را تقریبا دو برابر می‌کند

وقتی سرطان ریه سلول سنگفرشی دیگر به ایمونوتراپی اولیه پاسخ نمی‌دهد، نتیجه کار تا حد زیادی به سلول‌های T تنظیمی در ریزمحیط تومور بستگی دارد؛ ترمزهای بیولوژیکی که مانع از حمله سیستم ایمنی به سرطان می‌شوند. اگر نتوانیم این ترمزها را به‌طور هدفمند برداریم، بیماران تنها با گزینه شیمی‌درمانی استاندارد و میانه بقای کمتر از یک سال روبرو خواهند بود. اما حالا، داده‌های به‌روزشده از یک کارآزمایی بالینی که روز دوشنبه ارائه شد، نشان می‌دهد که یک آنتی‌بادی تحقیقاتی که برای از بین بردن همین سلول‌های T تنظیمی طراحی شده، توانسته بقای کلی را در این بیمارانِ به‌شدت درمان‌شده تقریبا دو برابر کند و در جایی که گزینه‌ها همیشه محدود بوده‌اند، روزنه امیدی واقعی بگشاید.[1][2]

این دارو یعنی گوتیستوبارت (Gotistobart) که با نام‌های BNT316 یا ONC-392 نیز شناخته می‌شود، یک ایمونوتراپی تحقیقاتی است که به‌طور مشترک توسط شرکت‌های BioNTech و OncoC4 در حال توسعه است. در طول کنفرانس جهانی سرطان ریه در سال ۲۰۲۶ در سئول، محققان داده‌های کاملی از مرحله اول فاز ۳ کارآزمایی جهانی PRESERVE-003 ارائه کردند. این مطالعه به‌طور خاص بیمارانی را ثبت‌نام کرد که بیماری آن‌ها با وجود درمان قبلی با مهارکننده‌های PD-(L)1 و شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین پیشرفت کرده بود؛ گروهی که معمولاً با پیش‌آگهی ناامیدکننده و افت سریع کیفیت زندگی مواجه می‌شوند، زیرا تومورهایشان از دید سیستم ایمنی پنهان می‌مانند.[2][4]

نتایج این کارآزمایی تفاوت چشمگیری را در وضعیت بیماران بر اساس درمان دریافتی نشان داد. بیمارانی که گوتیستوبارت دریافت کردند، به میانه بقای کلی ۱۸.۵ ماه دست یافتند، در حالی که این رقم برای دریافت‌کنندگان شیمی‌درمانی استاندارد (دوسِتاکسل) دقیقاً ۱۰.۰ ماه بود. این به معنای کاهش ۴۴ درصدی خطر مرگ (نسبت خطر ۰.۵۶) در آخرین بررسی داده‌ها است که تحلیل‌های اولیه مبنی بر کاهش ۵۴ درصدی را تایید می‌کند. در شرایطی که بقای بیماران معمولاً در حد چند ماه اندازه‌گیری می‌شود، افزایش مطلق ۸.۵ ماهه یک جهش بی‌سابقه و بسیار دلگرم‌کننده در اثربخشی درمان محسوب می‌شود.[1][3]

دکتر راما بالارامان، انکولوژیست و یکی از محققان اصلی این کارآزمایی، می‌گوید: «انتظارات فعلی برای بقا با درمان‌های موجود همچنان کمتر از یک سال است و با وجود تلاش‌های فراوان، شیمی‌درمانی بیش از یک دهه است که استاندارد درمانی در این مرحله باقی مانده است.» او خاطرنشان کرد که تایید این مزیت بقا در مرحله بعدی کارآزمایی می‌تواند با ارائه یک جایگزین بدون نیاز به شیمی‌درمانی، «استاندارد مراقبت را متحول کند». برای بیماران، این می‌تواند به معنای اجتناب از عوارض سمی و سیستمیک دوسِتاکسل و در عین حال دستیابی به کنترل بسیار طولانی‌تر بیماری باشد.[2]

مکانیسمی که باعث این افزایش بقا می‌شود، به حساسیت به pH بستگی دارد. مهارکننده‌های نسل اول CTLA-4 مانند ایپیلیموماب به گیرنده CTLA-4 متصل شده و باعث تخریب آن در لیزوزوم‌های سلولی می‌شوند که می‌تواند عوارض جانبی ایمنی شدیدی در سراسر بدن ایجاد کند. با این حال، گوتیستوبارت به‌گونه‌ای طراحی شده است که وقتی در معرض محیط اسیدی داخل وزیکول سلولی قرار می‌گیرد، گیرنده را رها کند. این ویژگی اجازه می‌دهد تا پروتئین CTLA-4 به سطح سلول بازگردد و عملکرد طبیعی و آرام‌بخش خود را برای سیستم ایمنی در بافت‌های سالم حفظ کند، در حالی که همزمان سلول‌های T تنظیمی را به‌طور تهاجمی و فقط در ریزمحیط بسیار اسیدی تومور از بین می‌برد.[5][6]

به نظر می‌رسد این رویکرد بیوشیمیایی هدفمند مستقیماً به کنترل پایدار تومور منجر می‌شود. داده‌های قبلی این کارآزمایی نشان داد که ۲۰.۰ درصد از بیماران تحت درمان با گوتیستوبارت به یک پاسخ عینی تاییدشده دست یافتند، در حالی که این رقم برای بیماران تحت درمان با دوسِتاکسل تنها ۴.۸ درصد بود. مهم‌تر از آن، این پاسخ‌ها بسیار طولانی‌تر بودند؛ میانه مدت زمان پاسخ برای ایمونوتراپی ۱۱.۰ ماه در برابر ۳.۸ ماه برای شیمی‌درمانی بود. با حفظ ترمزهای محیطی سیستم ایمنی، این دارو به بیماران اجازه می‌دهد تا به اندازه کافی روی درمان بمانند و یک حمله پایدار علیه سرطان ترتیب دهند.[3][6]

البته این افزایش بقا با چالش‌هایی در زمینه ایمنی دارو همراه است که یک مانع شناخته‌شده برای تمام داروهای کلاس CTLA-4 محسوب می‌شود. عوارض جانبی شدید مرتبط با درمان، به‌ویژه کولیت (التهاب روده) و افزایش آنزیم‌های کبدی، در حدود ۴۲ تا ۴۴ درصد از بیماران مصرف‌کننده گوتیستوبارت رخ داد که باعث شد تقریباً ۱۵ درصد از آن‌ها درمان را به‌طور کامل قطع کنند. با این حال، محققان مشخصات ایمنی دارو را قابل‌مدیریت و همسو با مطالعات قبلی ارزیابی کردند و یادآور شدند که نرخ سمیت شدید در واقع با نرخ ۴۹ درصدی مشاهده‌شده در گروه شیمی‌درمانی با دوسِتاکسل قابل‌مقایسه است.[1][2]

مرحله دوم و کلیدی کارآزمایی PRESERVE-003 در حال حاضر در ۱۶۰ مرکز در سراسر جهان در حال ثبت‌نام بیماران است تا این یافته‌ها را در گروه بزرگ‌تری تایید کند. برای بیمارانی که در حال حاضر با عود بیماری مواجه هستند، این نتایج دلیل ملموسی برای امیدواری ارائه می‌دهد، هرچند باید صادقانه گفت که این دارو هنوز تحقیقاتی است و در خارج از کارآزمایی‌های بالینی در دسترس نیست. از آنجا که گوتیستوبارت پیش‌تر تاییدیه‌های «مسیر سریع» و «داروی یتیم» را از سازمان غذا و داروی آمریکا دریافت کرده است، موفقیت در فاز ۳ می‌تواند الگوی درمانی را برای حدود ۲۵ درصد از بیماران مبتلا به سرطان ریه که با نوع تهاجمی سلول سنگفرشی تشخیص داده می‌شوند، به‌سرعت تغییر دهد.[2][4]